Discussão
Tilosina tem sido amplamente utilizada para tratar a diarreia canina intermitente e crónica, embora apenas alguns estudos tenham sido publicados sobre o efeito da tilosina em cães com diarreia. Nenhum dos estudos citados foi controlado com um placebo. Para fornecer mais investigação baseada em provas sobre a tilosina, realizámos um ensaio clínico prospectivo controlado por placebo, aleatorizado, duplo-cego. Dos 24 cães suspeitos de TRD tratados com tylosin, 20 eram respondedores. O resultado destes cães estava de acordo com as experiências anteriores dos donos. No entanto, em quatro cães a diarreia não parou com a medicação para a tilosina, embora com base na informação dos donos tivesse anteriormente ajudado a controlar a diarreia. Neste ponto, quando a etiologia da TRD não é clara, é possível que as razões da diarreia nestes cães difiram dos tempos anteriores.
O nosso ensaio demonstrou que a eficácia da tilosina na consistência fecal dos cães com suspeita de TRD é significativamente mais elevada do que a do tratamento com placebo. Em 85% dos cães que recebem tilosina, a diarreia cessou dentro de um período de tratamento de sete dias, em contraste com uma taxa de resposta de 29% em cães que recebem placebo. Curiosamente, o efeito da tilosina nestes cães é semelhante ao relatado num estudo com rhesus macaques que sofrem de diarreia crónica e que não respondem a antibióticos que não a tilosina .
Nos cuidados de saúde, a eficácia é geralmente definida como a capacidade de mudança benéfica de uma dada intervenção e não apenas como um efeito curativo. Com base nos nossos resultados, a tilosina é eficaz no tratamento da diarreia crónica em cães. No entanto, como a etiologia da TRD permanece obscura, não sabemos se a tilosina é um tratamento sintomático ou curativo. Após a interrupção do tratamento com tilosina, a diarreia recidiva em muitos cães, e assim, a tilosina pode ser considerada um tratamento sintomático nestes cães. Contudo, as nossas conclusões estão de acordo com estudos anteriores e relatórios anedóticos, na medida em que nem todos os cães desenvolvem diarreia após a interrupção do tratamento com tilosina; nestes pacientes, a tilosina poderia ser vista como um tratamento curativo.
Ao nosso conhecimento, não existem na literatura outros estudos duplo-cegos e controlados por placebo sobre cães com diarreia. A realização deste tipo de estudo com pacientes com diarreia de propriedade dos clientes é exigente. A parte mais difícil é assegurar que no início do ensaio tanto os grupos de placebo como os grupos de tratamento activos sejam tão homogéneos quanto possível. Infelizmente, os cães que sofrem de diarreia compreendem geralmente um grupo muito heterogéneo de pacientes. Assegurar a semelhança de ambos os grupos no que diz respeito à história clínica, sinais clínicos e exame físico é, portanto, um desafio. A utilização apenas de cães com suspeita de TRD, com base em resultados anteriores de ensaios terapêuticos com tilosina, proporcionou um ponto de partida semelhante para todos os cães no início do ensaio. Os cães suspeitos de TRD que participaram neste estudo representavam cães que tinham recebido pelo menos um tratamento empírico com tilosina devido a diarreia recorrente durante as últimas quatro semanas antes da inscrição no estudo e os donos tinham a impressão de que a tilosina tinha tido um efeito positivo sobre a diarreia dos seus cães. Além disso, a ausência de diarreia no início do ensaio foi definida como um critério de selecção. Com base no exame inicial, não foi possível prever se a diarreia iria reaparecer no seguimento ou se o cão iria responder à tilosina dentro do período de tratamento. A utilização de cães que receberam previamente tilosina para o tratamento da sua diarreia é um regime fiável para explorar se os relatórios anedóticos dos donos sobre as anteriores impressões positivas da terapia com tilosina no tratamento da diarreia dos seus cães são verdadeiros.
Dificuldades neste tipo de ensaio são encontradas também na manutenção dos donos comprometidos com o protocolo do estudo enquanto o seu animal de estimação sofre de diarreia durante mais tempo do que o necessário. Estratégias de randomização enviesada, que permitem que mais pacientes entrem num grupo contra outro, são uma abordagem reconhecida quando existe um risco ético de sinais clínicos graves em pacientes que não recebem o tratamento activo . A relação de atribuição de 2:1 minimizou os inconvenientes e desconforto dos pacientes que não recebem o tratamento activo e que apresentam sinais clínicos graves. Uma diarreia excessiva pode resultar num mau estado clínico de um paciente devido a desidratação grave e desequilíbrios electrolíticos e ácido-base. Felizmente, nenhum dos cães inscritos no nosso estudo tinha uma diarreia tão excessiva que o ensaio tivesse de ser interrompido devido a inconvenientes para o dono. Em nenhum caso a condição clínica dos pacientes piorou ao ponto de o uso de um ponto final humano e a libertação do ensaio serem essenciais.
Os cães foram aleatorizados nos grupos placebo e tilosina já no exame inicial, quando os cães não apresentavam sinais clínicos de diarreia. Isto foi feito porque assumimos, com base num estudo anterior sobre TRD , que durante os dois meses de seguimento da diarreia reapareceria em quase todos os cães inscritos no estudo e, portanto, em número semelhante de cães em ambos os grupos. Contudo, a diarreia reapareceria apenas em cada segundo cão inscrito no estudo e, por acaso, com menos frequência nos cães atribuídos ao grupo placebo. Por esta razão, a distribuição antecipada para os diferentes grupos de tratamento não se concretizou, e na altura do tratamento o grupo de placebo compreendia menos cães do que o esperado. Em retrospectiva, a randomização para os grupos de placebo e tilosina deveria ter tido lugar no momento em que se iniciou a diarreia e o período de tratamento.
No que diz respeito à menor taxa de recorrência de diarreia nos cães inscritos no nosso estudo, é pertinente que tenhamos incluído também cães que tinham recebido apenas um curso de tilosina com sucesso devido a diarreia recorrente de origem desconhecida, em contraste com estudos anteriores , que consistia em cães que recebiam vários cursos de tilosina e tinham uma resposta repetida. O nosso estudo também diferiu destes estudos anteriores na medida em que investigámos um número muito superior de cães, o que pode levar à especulação de que podemos ter incluído doentes com uma variedade mais ampla de etiologias ou severidades diferentes da mesma doença, resultando em respostas diferentes à tilosina. Continua a não ser claro por que razão certos cães não desenvolvem novamente diarreia após a descontinuação da tilosina.
A duração do período de tratamento foi fixada em sete dias porque estudos anteriores mostraram que com o tratamento da tilosina a diarreia pára dentro de poucos dias . Não existem recomendações oficiais de dose para a tilosina no tratamento das enteropatias caninas. A dose de 25 mg/kg uma vez usada diariamente no período de tratamento aqui é semelhante à sugerida na literatura . Com base nos nossos resultados, esta dose parece suficiente, e nenhum benefício adicional foi obtido com o seu aumento. Nenhum dos não-respondentes que receberam subsequentemente 25 mg/kg de tilosina duas vezes por dia respondeu à dose dupla.
A história clínica dos cães suspeitos de TRD foi semelhante à relatada num estudo de menor dimensão que consistiu em 14 cães . Os cães do nosso estudo eram jovens ou de meia-idade e pertenciam principalmente a raças de tamanho médio e gigantes, mas não foi encontrada predilecção pela raça. Os sinais clínicos sugeriam que a diarreia era mais frequentemente diarreia do intestino grosso, pois em mais de dois terços dos cães a frequência da defecação tinha aumentado e cerca de metade dos cães tinha muco e fezes sangrentas. As alterações histopatológicas nas biópsias de muco variaram entre os diferentes cães, mas devido ao pequeno número de cães no grupo placebo, não foi possível uma análise estatística entre os grupos.
Não foram detectadas alterações específicas à TRD nos exames histopatológicos, e portanto, não foi possível, com base na histopatologia, prever se o cão responderia ou não ao tratamento com tilosina. No exame inicial, não foi encontrada nenhuma razão para a diarreia nos cães. Os cães podiam assim ser referidos como cães com diarreia de origem desconhecida.
Amostras fecais foram cultivadas quando a diarreia começou, e 20/27 amostras foram positivas para algumas das bactérias enteropatogénicas mais comuns. Os resultados positivos foram distribuídos por respondedores e não respondedores em ambos os grupos de tratamento, indicando que estas bactérias patogénicas são improváveis de serem os factores causadores da diarreia em cães TRD. As bactérias enteropatogénicas também foram detectadas nas culturas fecais de cães clinicamente saudáveis e de cães com TRD . As amostras fecais de seis cães eram Giardia-positivas na altura do exame inicial. Todos estes cães eram negativos para Giardia após a medicação de fenbendazole, quando a amostra de controlo foi colhida durante a recorrência de diarreia no período de seguimento. A maior sensibilidade e especificidade para Giardia spp. foram detectadas para o imunoensaio que utilizámos no nosso ensaio, quando três métodos diferentes foram comparados. Podemos portanto concluir que Giardia spp. não é um possível agente etiológico para a diarreia nestes cães.
Diferentes antibióticos foram recomendados para o tratamento da diarreia canina crónica e intermitente. No entanto, não foi realizado nenhum estudo para determinar qual o antibiótico mais eficaz no tratamento de doentes com diarreia crónica. Num estudo com seis cães, verificou-se que a tilosina era superior à trimetoprim sulfonamida, doxiciclina, ou metronidazol . Não foram descritos quaisquer efeitos secundários clínicos aparentes associados à tilosina. Não ocorreram eventos clínicos adversos durante o nosso ensaio. Curiosamente, o efeito da tilosina tem sido relatado para não diminuir mesmo com períodos de tratamento mais longos ou repetidos . O uso de antibióticos a longo prazo contribui tipicamente para o desenvolvimento de resistência microbiana aos antibióticos, e obter um efeito positivo quando a mesma substância antibiótica é utilizada repetidamente para tratar a mesma doença no mesmo indivíduo é difícil. A tilosina, como todos os antibióticos, causa resistência na flora bacteriana intestinal. Este é um problema significativo e a diarreia crónica em cães deve de preferência ser tratada sem a administração de antibióticos a longo prazo. O uso indiscriminado de antibióticos deve ser evitado, e em doentes com diarreia crónica devem ser feitos todos os esforços para se conseguir um diagnóstico que permita uma terapia específica. Recomenda-se um extenso trabalho para excluir doenças sistémicas com diarreia secundária, endoparasitas, e diarreia de resposta alimentar antes de iniciar um ensaio terapêutico com tilosina.