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A deficiência de estrogénio (E) causa as formas precoces e tardias de osteoporose em mulheres na pós-menopausa e contribui para o desenvolvimento da osteoporose em homens idosos (1). Está associada a grandes aumentos na reabsorção óssea causados pelo aumento do número de osteoclastos (OC) (devido ao aumento da formação de OC e à redução da apoptose OC) e pelo aumento da actividade de OC (2). Desde a demonstração em 1988 de que as células ósseas contêm receptores E funcionais, o progresso na elucidação da base molecular da acção E tem sido rápido, embora controverso e incompleto.

Estudos preliminares sobre o papel do E no metabolismo ósseo centraram-se no papel das citocinas pró-inflamatórias – IL-1, IL-6, TNF-α, factor estimulante das colónias de macrófagos granulócitos, factor estimulante das colónias de macrófagos (M-CSF), e prostaglandina-E2 (PGE2). Estes factores aumentam a reabsorção óssea, principalmente através do aumento do tamanho do pool de pré-OC na medula óssea (2, 3), e são desregulados por E. Além disso, os aumentos induzidos por ovariectomia nos OC são atenuados ou prevenidos por medidas que prejudicam a síntese ou resposta à IL-1, IL-6, TNF-α, ou PGE2 (2, 3). Outros estudos descobriram que E upregula TGF-β, um inibidor da reabsorção óssea que actua directamente sobre OC para diminuir a actividade e aumentar a apoptose (2).

No entanto, a regulação E da reabsorção óssea deve agora ser reavaliada à luz da recente descoberta de três novos membros da família TNF ligand e receptor de sinalização que servem como os efeitos finais da diferenciação e função de OC (4, 5). O efeito parácrino derivado do osteoblasto de longa duração da diferenciação de OC foi identificado como o activador receptor do NF-κB ligand (RANKL, também chamado ligando OPG ou factor de diferenciação de OC), que é expresso pelas células da linhagem estroma-osteoblasto. O contacto entre estas células e as células da linhagem OC permite ao RANKL ligar o seu receptor fisiológico, RANK, estimulando potentemente todos os aspectos da função OC: Em resposta à sinalização RANKL, a diferenciação e actividade de OC aumenta, e a apoptose de OC diminui. De facto, RANKL é simultaneamente necessário e suficiente para a formação de OC, desde que concentrações permissivas de M-CSF estejam presentes. As células da linhagem estroma-osteoblastos também secretam osteoprotegerina (OPG), um receptor de engodo solúvel que neutraliza RANKL. E aumenta a OPG (5) e diminui a M-CSF (3) e RANK (6). Parte do efeito sobre este sistema de sinalização pode ser indirecto, actuando através de intermediários E-responsivos. Assim, IL-1 e TNF-α aumentam RANKL, OPG, e M-CSF, enquanto que PGE2 aumenta RANKL e diminui OPG (3, 5). E ainda não demonstrou regular directamente RANKL.

Em elegantes estudos publicados neste número da JCI, Cenci et al. (7) relatam que o aumento da produção de TNF-α por células T na medula óssea medeia o aumento da reabsorção e perda óssea em ratos ovariectomizados (OVX). Estes autores mostram que a perda óssea induzida por ovariectomia pode ser evitada através da administração de E, proteína de ligação TNF-α, ou um anticorpo inactivador específico para TNF-α, e que a perda óssea não ocorre em OVX, animais deficientes em células T. Os ratos OVX também aumentam a produção de TNF-α nas suas células T, provavelmente como resultado de um aumento no número de células T, em vez de um aumento na produção de TNF-α por célula. O TNF-α não é upregulado em monócitos de medula óssea (BMMs) sob estas condições. TNF-α aumenta a formação de OC dependentes de M-CSF- e RANKL. Isto parece ser um efeito directo de TNF-α nos precursores de OC, em vez de um efeito indirecto provocado pela estimulação da produção de RANKL por TNF-α (3, 5), uma vez que TNF-α não induz a formação de OC em BMMs a partir de ratos OVX sem o receptor p55 TNF-α (TNF-R1). Cenci et al. (7) notam que tanto RANKL como TNF-α activam independentemente as vias de sinalização intracelular NF-κB e JNK nas células da linhagem OC, e fazem a hipótese de que esta convergência explica os efeitos aditivos das duas citocinas. Concluem que, embora M-CSF e RANKL sejam essenciais para a renovação fisiológica da OC, TNF-α desempenha um papel causal fundamental na perda óssea associada à deficiência de E.

P>Embora estes dados sejam importantes, várias advertências devem ser tidas em conta. Em primeiro lugar, a regulação do metabolismo ósseo varia muito entre roedores de diferentes idades, estirpes e espécies, e varia ainda mais entre roedores e humanos, levantando sérias questões sobre a generalidade dos resultados. De facto, o laboratório da Pacifici já reportou anteriormente que a TNF-α e a IL-1 devem ser inibidas simultaneamente para evitar a perda óssea em ratos OVX (8). Além disso, Miyaura et al. (9) descobriram que o efeito combinado de IL-1α, IL-6, e PGE2 poderia ser responsável pelo aumento da bioactividade de reabsorção da medula de outra estirpe de ratos OVX. Além disso, a prevenção da perda óssea pós-variectomia através do bloqueio da produção ou actividade de uma única citocina não estabelece per se que ela seja o único agente causal. Uma vez que as citocinas reguladoras do osso, tais como IL-1, TNF-α, e IL-6, sinergizam para estimular a sua própria síntese e a de cada uma das outras, uma pequena alteração de uma citocina no microambiente ósseo poderia alterar drasticamente a concentração das outras. Assim, a ausência de uma única citocina pode ser suficiente para evitar que esta amplificação ocorra. Finalmente, parece improvável que TNF-α seja o único mediador do efeito E na reabsorção óssea, porque os ratos geneticamente visados deficientes em TNF-R1 têm histologia óssea normal (10). Em contraste, M-CSF, OPG, e RANKL são potentes agentes de efeito final que podem induzir os extremos das alterações esqueléticas – osteoporose ou osteopetrose – quando o seu gene é sobreexpresso ou apagado (4, 5). Assim, estes factores devem ser capazes de compensar reciprocamente o efeito das alterações das citocinas a montante. Que isto não ocorra sugere que a deficiência de E também as afecta.

Parece mais provável que E inibe a reabsorção óssea induzindo pequenas mas cumulativas alterações em múltiplos factores reguladores dependentes de E, como mostrado na Figura1.1. Dos factores dependentes de E que afectam a formação de OC, TNF-α e o sistema OPG/RANKL/RANK podem ser mais importantes, enquanto que TGF-β e o sistema OPG/RANKL/RANK podem ter maiores efeitos na actividade e apoptose de OC. Claramente, são necessários mais dados, especialmente sobre alterações de citocinas no microambiente ósseo das mulheres com perda óssea precoce pós-menopausa ou osteoporose pós-menopausa.