Perturbações fisiológicas induzidas por toxinas
Sequestrantes de ácido biliar reduzem o colesterol ligando os ácidos biliares nas fezes e impedindo a sua reabsorção. Subsequentemente, mais ácido biliar é sintetizado através do colesterol-7-α-hidroxilase, diminuindo as reservas de colesterol.284 Isto resulta num aumento do número de receptores de colesterol LDL hepáticos, que removem o colesterol da circulação.285 As vitaminas lipossolúveis A, D, E, e K, bem como a vitamina B12 e o ácido fólico podem ser aprisionados com os ácidos biliares e também excretados. Pode ocorrer esgotamento dos factores de coagulação dependentes da vitamina K e hemorragias, bem como outras condições relacionadas com baixos níveis destas vitaminas.286-290 Os doentes que tomam colestiramina e colestipol em doses elevadas podem desenvolver acidose hiperclorémica grave. Isto ocorre porque o ião cloreto na resina é trocado por HCO3, esgotando o corpo deste tampão.291 Em alguns casos, isto tem estado relacionado com uma predisposição para acidose tubular renal, como desidratação, insuficiência renal, ou administração concomitante de espironolactona.292-297 Os sequestrantes de ácido biliar também costumam causar obstipação; têm sido associados a vómitos ou diarreia em menor grau. Embora não existam dados sobre overdose aguda de sequestrantes de ácidos biliares, pensa-se que a obstrução do intestino por inspiração seria um resultado provável.2
A mesma ligação que agarra os ácidos biliares resulta em outro dos efeitos adversos desta classe de agente que reduz os lípidos. Tomar um sequestrante de ácido biliar ao mesmo tempo que outro medicamento pode resultar na ligação do outro medicamento e numa diminuição da sua absorção.298 Num estudo, um grupo de doentes hipotiróides a receber colestiramina e levothyroxina teve uma diminuição dos níveis de T4 livre.2 Também foi documentado que os sequestrantes ácidos biliares ligam as iodotoninas endógenas e aumentam a sua excreção fecal.299 Esta propriedade pode ser útil na descontaminação GI e na eliminação reforçada de outros xenobióticos após ingerências tóxicas. Relatos na literatura abundam sobre a utilização de colestiramina para melhorar a eliminação de levothyroxina, amiodarona, ocratoxina A, glicosídeos cardíacos, metotrexato, clordano e clordecona.51,300-310 É lógico que os compostos lipossolúveis, especialmente os que são submetidos a recirculação enterohepática, poderiam ser removidos desta forma. Num estudo, verificou-se que a colestiramina era mais eficaz do que o carvão activado na absorção de lindano.311
Derivados do ácido fíbrico reduzem os triglicéridos e o colesterol LDL, e aumentam o colesterol HDL. Fazem-no através da activação de PPAR-γ. Este receptor de hormonas nucleares existe nos tecidos periféricos, bem como no fígado. Os efeitos a jusante incluem oxidação de ácidos gordos, aumento da síntese de lipoproteína lipase, e redução da expressão de apo-CIII.312
Gemfibrozil, e potencialmente outros derivados do ácido fíbrico, são provavelmente metabolizados por CYP3A4.313 Pelo menos um, gemfibrozil, inibe o CYP2C8. Esta propriedade demonstrou experimentalmente aumentar significativamente a concentração de rosiglitazona quando os dois são administrados em conjunto.314 Esta inibição pode ser o mecanismo de outras interacções entre fibratos e agentes hipoglicemiantes orais. Além disso, uma interacção conhecida entre os derivados de ácido fíbrico e a warfarina resulta num aumento do International Normalized Ratio. Isto pode ser o resultado da inibição enzimática, bem como o deslocamento da warfarina de sítios de ligação de proteínas. Uma interacção com furosemida também é postulada.315
Uma complicação particularmente temida da terapia de combinação de fibras e estatina é a possibilidade de rabdomiólise. A miopatia, que é muito mais comum do que a rabdomiólise franca, tem uma incidência de 0,1% a 0,5% com monoterapia e de 0,5% a 2,5% com terapia combinada. Factores endócrinos, metabólicos ou genéticos podem desempenhar um papel.316 Foram publicados relatórios de doenças auto-imunes potenciadas pela estatina ou terapia com fibratos. Tem sido sugerido que a miosite é uma manifestação desta sinergia.317 Algumas investigações sugerem que a rabdomiólise, neste caso, é causada por dois elementos. Primeiro, os fibratos induzem fortemente a desidrogenase pirúvel desidrogenase quinase 4 (PDK4) RNA do mensageiro em músculo. Segundo, há uma redução nos níveis de triglicéridos séricos e ácidos gordos, nos quais os miócitos dependem da energia.318 Outra teoria relaciona os efeitos miotrônicos adversos à inibição dos canais de íons cloreto no músculo.319 A rabdomiólise tem sido observada em overdose aguda, bem como em dosagens terapêuticas crónicas.320
Elevações nos testes de função hepática têm sido observadas em doentes em terapia com fibratos. Verificou-se que o clofibrato induz enzimas peroxisomais e actividade de peroxidase de glutatião. Assim, são geradas espécies reactivas de oxigénio. Não é claro se esta é a patofisiologia que causa a elevação do teste de função hepática.321
Altos de creatinina leves ocorrem em cerca de 10% dos pacientes em fibratos.322 Este aumento é da ordem dos 40%.323 Um estudo sugere que este é o resultado de um aumento da produção de creatinina em vez do desenvolvimento de insuficiência renal.324
Níveis de homocisteína elevados são bem conhecidos por serem causados pela terapia com estatina, com a possível excepção de gemfibrozil. A hiperhomocysteinemia é um factor de risco independente para a doença cardiovascular.325 As elevações variam entre 20% a 50%.326 O mecanismo pelo qual isto ocorre não é conhecido.
Contagem de células sanguíneas brancas pode cair em doentes com medicamentos derivados de ácido fíbrico. Utilizando um ensaio de quimioluminescência, um grupo de investigadores determinou que uma única dose terapêutica de gemfibrozil aumenta fortemente a produção de espécies reactivas de oxigénio nos fagócitos sanguíneos. Isto pode explicar o fenómeno da leucopenia.327
Outros efeitos adversos comuns aos derivados do ácido fibroso incluem fadiga, tonturas, dores de cabeça, náuseas, vómitos, diarreia, e obstipação.
inibidores da HMG-CoA redutase, como o seu nome indica, impedem a enzima envolvida na etapa limitadora da taxa na síntese do colesterol. As diferenças nas cadeias laterais destas moléculas de outro modo semelhantes afectam a sua lipofilicidade. São metabolizados pelo CYP3A4, e excretados principalmente na bílis. O colesterol sérico total e o colesterol LDL são ambos reduzidos. Em alguns estudos, mas não em outros, os níveis séricos de ubiquinona diminuíram significativamente.328.329 A ubiquinona, também conhecida como coenzima Q10, é um antioxidante e estabilizador de membrana necessário para a respiração mitocondrial. O ácido mevalónico é um precursor da ubiquinona bem como do colesterol.330 O tratamento com um inibidor da HMG-CoA redutase inibiria teoricamente a produção de ubiquinona bem como de colesterol. A sua deficiência foi proposta como causa dos efeitos adversos das estatinas.331 No entanto, os níveis de ubiquinona muscular foram de facto elevados.332 Outro mecanismo proposto para os efeitos adversos das estatinas é a redução do colesterol, ela própria necessária para muitas funções bioquímicas.333
Mialgias, miopatia, e rabdomiólise, com a possibilidade de insuficiência renal e hipercalemia, são os efeitos adversos mais significativos. O risco de isto ocorrer é maior se o doente estiver a tomar um derivado de ácido fibroso ou ácido nicotínico, que também pode ter este efeito. Um medicamento desta classe, a cerivastatina, foi retirado do mercado devido a preocupações sobre uma elevada incidência de rabdomiólise. No entanto, a incidência global de miopatia é de apenas 1,2 por 10.000 doentes-anos.334 As elevações nos testes de função hepática ocorrem numa minoria de doentes. A incidência é de aproximadamente 2% a 3%, e pode ser dependente da dose. A hepatotoxicidade é extremamente rara.335 Foram relatadas alterações do sistema nervoso, incluindo neuropatia de meia-luva, confusão, perturbações da memória e dores de cabeça.336 O risco relativo de casos definitivos de polineuropatia foi estimado em 14,2 num estudo de controlo de casos. Para os doentes com estatina há mais de 2 anos, o risco relativo aumenta para 26,2,337 A causa destes efeitos não foi elucidada, embora algumas investigações in vitro sugiram que a sinvastatina é neurotóxica.338 A colite tem sido associada a inibidores de HMG-CoA redutase em casos extremamente raros. Pensa-se que a causa pode ser o aumento da regulação da produção de óxido nítrico sintase e citocinas, mas são necessários mais estudos para estabelecer uma ligação causal.339 Em overdose aguda, foram tomados até 6 g sem efeitos adversos.3 Não foram relatadas overdoses tóxicas na literatura.
A terapia com ácido nicotínico reduz o nível de triglicéridos, LDL e colesterol total, e aumenta o nível de colesterol HDL. O mecanismo de acção não foi completamente elucidado. Os modos de acção propostos incluem a inibição da síntese da apolipoproteína B-100,340 up-regulation da actividade lipoproteica,341 e redução da libertação de ácidos gordos livres.342 A niacina é um componente das coenzimas NAD e nicotinamida-adenina-dinucleótido fosfato (NADP) que são essenciais para reacções redox em numerosos tecidos.343
Efeitos adversos incluem arritmia atrial, com uma incidência de 4,7%, em comparação com 2,9% num grupo que recebe placebo.2,344 O controlo da glicose torna-se mais difícil nos diabéticos.345 A niacina também causa ruborização da pele através da vasodilatação (descarga de niacina), especialmente quando o paciente é exposto a grandes doses iniciais, até que os níveis de soro de planalto sejam atingidos.346 Náuseas, vómitos, diarreia e doença de úlcera péptica são bastante comuns. O prurido pode ser incapacitante. Foram documentadas elevações de testes de função hepática, incluindo alguns casos de necrose hepática fulminante.347 Estão actualmente disponíveis três preparações: libertação imediata (IR), libertação prolongada (ER), e libertação sustentada (SR). A Hepatotoxicidade é mais comum com a preparação de SR, enquanto os sintomas de rubor e angústia gastrointestinal são menos frequentes.348 As preparações de ER oferecem menos rubor do que as IR e menos complicações hepáticas do que as preparações de SR.349 As diferenças de efeitos adversos entre as preparações são uma função do metabolismo da droga. A preparação de IV é principalmente conjugada; o RS é principalmente metabolizado através da via da nicotinamida; o ER é um equilíbrio entre os dois.350 A apresentação da hepatotoxicidade é de morte hepatocelular, e pode mesmo imitar a neoplasia hepatobiliar.351 Alterações visuais relacionadas com a dose e reversíveis, tais como diminuição da visão ou escotoma paracentral, foram notadas em alguns casos. O edema macular do cistoide pode ser visto ao exame.352.353 Na formulação do SR, a administração de niacina tem sido associada a uma pequena diminuição na contagem de plaquetas e aumento do tempo de protrombina.2
Dados de overdose aguda são limitados, mas a toxicidade inclui rubor, erupção cutânea, prurido, hepatotoxicidade, e acidoses lácticas e aniónicas.3,354,355
Ezetimibe é um novo agente de redução de lipídios conhecido como um inibidor selectivo de absorção de colesterol. Impede a absorção do colesterol dietético e biliar através da borda da escova do intestino.356 Parece não ter efeito significativo na absorção de nutrientes ou vitaminas. É glucuronidado na parede intestinal, e o pai e o metabolito sofrem recirculação enterohepática.357 Variados efeitos adversos, tais como fadiga, dores de cabeça, sinusite, diarreia, infecções virais, variações no sabor, e elevações nas transaminases têm sido relatados em ensaios clínicos. No entanto, a frequência destes efeitos no grupo placebo foi quase idêntica.358 Não existem dados disponíveis sobre overdose aguda. A toxicidade esperada é baixa, com base no mecanismo de acção e metabolismo.