SIDE EFFECTS
O programa clínico TIKOSYN envolveu aproximadamente 8.600 pacientes em 130 estudos clínicos de voluntários normais e pacientes com arritmias supraventriculares e ventriculares. TIKOSYN foi administrado a 5.194 pacientes, incluindo dois grandes ensaios de mortalidade controlados por placebo (DIAMOND CHF e DIAMOND MI) nos quais 1.511 pacientes receberam TIKOSYN durante até três anos.
Na secção seguinte, os dados de reacções adversas para arritmias cardíacas e reacções adversas não cardíacas são apresentados separadamente para pacientes incluídos no programa de desenvolvimento de arritmias supraventriculares e para pacientes incluídos nos ensaios de mortalidade DIAMOND CHF e MI (ver Estudos Clínicos, Segurança em Pacientes com Doenças Cardíacas Estruturais, Estudos DIAMOND, para uma descrição destes ensaios).
Em estudos de pacientes com arritmias supraventriculares, um total de 1.346 e 677 pacientes foram expostos ao TIKOSYN e placebo durante 551 e 207 anos de pacientes, respectivamente. Um total de 8,7% de pacientes nos grupos de dofetilide foram descontinuados dos ensaios clínicos devido a eventos adversos em comparação com 8,0% nos grupos de placebo. A razão mais frequente para a descontinuação (>1%) foi taquicardia ventricular (2,0% no dofetilide vs. 1,3% no placebo). Os eventos adversos mais frequentes foram dores de cabeça, dores no peito e tonturas.
Arritmias graves e perturbações de condução
Torsade de Pointes é a única arritmia que mostrou uma relação dose-resposta ao tratamento TIKOSYN. Não ocorreu em pacientes tratados com placebo. A incidência de Torsade de Pointes em pacientes com arritmias supraventriculares foi de 0,8% (11/1346) (ver ADVERTÊNCIAS). A incidência de Torsade de Pointes em doentes que foram doseados de acordo com o regime de dose recomendado (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO) foi de 0,8% (4/525). A tabela 6 mostra a frequência por dose aleatória de arritmias graves e distúrbios de condução relatados como eventos adversos em doentes com arritmias supraventriculares.
Tabela 6: Incidência de Arritmias Graves e Perturbações de Condução em Pacientes com Arritmias Supraventriculares
| Arritmia event: | TIKOSYN Dose | Placebo N=677 |
|||
| <250 mcg BID N=217 |
250 mcg BID N=388 |
>250-500 mcg BID N=703 |
>500 mcg BID N=38 |
||
| Arritmias ventriculares* † | 3.7% | 2,6% | 3,4% | 15,8% | 2,7% |
| 0 | 0.3% | 0,4% | 2,6% | 0,1% | |
| Ventricular tachycardia† | 3,7% | 2,6% | 3.3% | 13,2% | 2,5% |
| Torsade de Pointes | 0 | 0,3% | 0,9% | 10.5% | 0 |
| Bloco de AV | 0,9% | 1,5% | 0.4% | 0 | 0,3% |
| Bundle branch block | 0 | 0,1% | 0 | 0.1% | |
| Bloco de ramos | 0,1% | 0 | |||
Nos ensaios DIAMOND, um total de 1.511 pacientes foram expostos ao TIKOSYN durante 1757 anos. A incidência de Torsade de Pointes foi de 3,3% em pacientes com CHF e 0,9% em pacientes com um recente MI.
Table 7 mostra a incidência de arritmias graves e perturbações de condução relatadas como eventos adversos na subpopulação DIAMOND que tinham FA à entrada destes ensaios.
Tabela 7: Incidência de Arritmias Graves e Perturbações de Condução em Pacientes com FA à entrada dos Estudos DIAMOND
| TIKOSYN N=249 |
Placebo N=257 |
|
| Arritmias ventriculares*,† | 14.5% | 13,6% |
| Fibrilação ventricular | 4,8% | 3,1% |
| 12,4% | 11.3% | |
| 1,6% | 0 | |
| AV block | 0,8% | 2.7% |
| 0 | ||
| 1.2% | 0,8% | |
Outras reacções adversas
Tabela 8 apresenta outros eventos adversos relatados com um frequência de >2% na TIKOSYN e relatada numericamente mais frequentemente na TIKOSYN do que no placebo nos estudos de pacientes com arritmias supraventriculares.
Tabela 8: Frequência de Eventos Adversos Ocorridos em >2% na TIKOSYN, e numericamente mais frequentemente no TIKOSYN do que no Placebo em pacientes com Arritmias Supraventriculares
| Adverse Event | TIKOSYN % | Placebo % |
| dor de cabeça | 11 | 9 |
| dor de cabeça | 10 | 7 |
| tontura | 8 | 6 | infecção do tracto respiratório | 7 | 5 |
| dispneia | 6 | 5 |
| nausea | 5 | 4 | 4 | 2 |
| insónia | 4 | 3 |
| lesão acidental | 3 | 1 | dor nas costas | 3 | 2 |
| procedimento (serviço médico-cirúrgico/saúde) | 3 | 2 |
| diarreia | 3 | 2 |
| rash | 3 | 2 |
| dorabdominal | 3 | 2 |
Aventos adversos reportados a uma taxa >2% mas não mais frequentemente no TIKOSYN do que no placebo: angina de peito, ansiedade, artralgia, astenia, fibrilação atrial, complicações (aplicação, injecção, incisão, inserção, ou dispositivo), hipertensão, dor, palpitação, edema periférico, taquicardia supraventricular, suor, infecção do tracto urinário, taquicardia ventricular.
Os seguintes eventos adversos têm sido relatados com uma frequência de ≤2% e numericamente mais frequentemente com TIKOSYN do que com placebo em doentes com arritmias supraventriculares: angioedema, bradicardia, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, edema, paralisia facial, paralisia flácida, paragem cardíaca, aumento da tosse, danos hepáticos, enxaqueca, enfarte do miocárdio, paralisia, parestesia, morte súbita, e síncope.
As incidências de anomalias clinicamente significativas dos testes laboratoriais em doentes com arritmias supraventriculares foram semelhantes para os doentes em TIKOSYN e para os doentes em placebo. Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na fosfatase alcalina sérica, GGT sérica, LDH, AST, ALT, bilirrubina total, proteína total, nitrogénio ureico no sangue, creatinina, electrólitos séricos (cálcio, cloreto, glucose, magnésio, potássio, sódio), ou creatina-cinase. Da mesma forma, não foram observados efeitos clinicamente relevantes nos parâmetros hematológicos.
Na população DIAMOND, outros eventos adversos para além dos relacionados com a população de doentes pós-infarto e insuficiência cardíaca foram geralmente semelhantes aos observados nos grupos de arritmia supraventricular.
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