Por Kalliopi Dodou
No nosso artigo científico final para 2012 sobre produtos farmacêuticos, Kalliopi Dodou analisa a via intratecal menos comummente utilizada de administração de fármacos
A entrega intratecal e epidural de fármacos compreende as vias intratecais de administração de fármacos. Cada via entrega o fármaco ao líquido cefalorraquidiano (LCR). O parto intratecal envolve a injecção directa do fármaco no LCR dentro do espaço intratecal da coluna vertebral, enquanto os fármacos injectados no espaço epidural têm de atravessar a membrana dura para alcançar o LCR. Como tal, as drogas administradas epiduralmente também podem alcançar a circulação sistémica, enquanto que as drogas administradas intratecalmente estão confinadas no LCR que circula na coluna vertebral e nos ventrículos cerebrais.1
A entrega de droga intra-espinhal surgiu nos anos 70, quando foi descoberta a presença de receptores opióides na medula espinhal e desde então tem sido explorada para o tratamento da dor persistente em pacientes que não respondem ou experimentam efeitos secundários graves a outras formulações analgésicas. A via intratecal permite a administração directa de medicamentos ao LCR, contornando a barreira hemato-encefálica. Por conseguinte, permite a administração de doses menores de medicamentos e a ocorrência de efeitos secundários é reduzida em comparação com as vias sistémicas de administração de fármacos (por exemplo, oral, intravenosa e epidural).
A entrega de fármacos intratecal está actualmente aprovada no Reino Unido para:
• O tratamento da espasticidade crónica devido a lesão, esclerose múltipla e paralisia cerebral (por exemplo, injecção/infusão de baclofeno intratecal)
• O tratamento do cancro, dor crónica não maligna ou neuropática (por exemplo, morfina intratecal)
• Tratamento quimioterápico da meningite linfomatosa (por exemplo metotrexato, citarabina)
⢠Tratamento antibiótico adjuvante da terapia antibiótica sistémica em meningite bacteriana e outras infecções do sistema nervoso central (por exemplo, injecção intratecal de gentamicina)
Princípios e desafios de formação
Formulações intratecais são soluções isotónicas estéreis de medicamentos. O volume das injecções intratecais varia de 0,5ml a 5ml. A solubilidade da droga num volume tão pequeno pode ser um desafio para os agentes lipófilos. A conversão de drogas para os seus sais solúveis em água (por exemplo, sulfato de gentamicina) ou a utilização de tampões pode aumentar a solubilidade.
O LCR é um líquido aquoso estéril claro sem mecanismos de defesa imunitária (a contagem de glóbulos brancos está entre 0 a 5) e o seu conteúdo em proteínas e glucose pode torná-lo um ambiente ideal para o crescimento bacteriano.2 Assim, é imperativo que as formulações intratecais estejam livres de microrganismos. São utilizadas técnicas assépticas para a preparação e montagem de injecções intratecais e a solução farmacêutica é filtrada utilizando um filtro de 0,2µm. Além disso, as formulações intratecais devem ser isentas de conservantes. Estudos demonstraram que conservantes tais como parabenos e álcool benzílico podem causar inflamação da membrana aracnoide (aracnoidite) e danos nos nervos. A neurotoxicidade é o principal efeito secundário do fornecimento de fármacos intratecais resultante de excipientes inadequados, tampões, intensificadores de solubilidade e até a própria droga activa. Idealmente, as formulações intratecais devem conter o menor número possível de excipientes e o fármaco activo deve ser examinado quanto à sua propensão para causar neurotoxicidade.
Bombas intratecais com ajuste cirúrgico são adequadas para a administração de fármacos intratecais crónicos (por exemplo, analgesia e quimioterapia). As bombas podem ser equipadas externamente com um cateter percutâneo ou totalmente implantado, ou podem ser sistemas totalmente implantados.3
O Departamento de Saúde emitiu um relatório para o médico-chefe sobre a prevenção de erros de medicação intratecal, reconhecendo o seu significado e sensibilizando os profissionais de saúde.4 Sublinha-se que a administração de medicamentos intratecais é uma competência especializada e deve, portanto, ser realizada por pessoal devidamente treinado, de acordo com procedimentos e protocolos hospitalares. Os erros de medicação podem ser irreversíveis e fatais. Um exemplo profundo é a injecção intratecal de medicamentos alcalóides intravenosos (por exemplo, vincristina), resultando em graves danos neurológicos e morte.
Usos terapêuticos e perspectivas futuras
Quimioterapia intratecal
A administração intratecal de agentes quimioterápicos é útil em certos tipos de cancros que se encontram no LCR (por exemplo, leucemia e linfoma do SNC) e para a prevenção da metástase do cancro no LCR.
Quimioterapia intratecal requer níveis sustentados de fármacos citotóxicos no LCR. Devido à curta meia-vida dos agentes citotóxicos (metotrexato e citarabina), são necessárias injecções intratecais frequentes (punções lombares), que são dolorosas e inconvenientes para o doente. Além disso, os medicamentos com uma meia-vida curta não circulam o tempo suficiente no LCR para permitir uma boa distribuição em todo o neuraxis, resultando num efeito terapêutico sub-óptimo. As formulações de libertação prolongada intratecal foram, portanto, concebidas de modo a reduzir a frequência das doses e aumentar a adesão do paciente, e, em última análise, para melhorar os resultados terapêuticos, permitindo uma melhor distribuição de medicamentos ao longo do neuraxis.
Bombas implantáveis oferecem libertação contínua de medicamentos, mas, como requerem cirurgia, podem ser inconvenientes e também comportar o risco de infecção pós-operatória.
p> Outra abordagem é a injecção intratecal única de formulações à base de lípidos de libertação prolongada. Estudos sobre um modelo de rato utilizando uma formulação de metotrexato à base de lípidos para meningite neoplásica mostraram um aumento de 18 vezes (de sete horas para cinco dias) na sua meia-vida no CSF.5
DepoCyte é uma formulação intratecal comercial à base de lípidos contendo ciarabina, utilizando a tecnologia DepoFoam. Envolve microcápsulas lipídicas (3-30µm de diâmetro) preenchidas com uma suspensão aquosa isotónica (cloreto de sódio 0,9% p/v) de citarabina. Após uma única injecção de DepoCyte, as concentrações citotóxicas no LCR podem ser mantidas durante mais de 14 dias, em contraste com as injecções intratecais convencionais de citarabina que requerem administração duas a três vezes por semana.6
Terapia antibiótica intratecal
A entrega de antibióticos intratecal é ideal em casos de infecção do LCR (por exemplo, meningite) que requerem terapia antibiótica directa e imediata. Um estudo sobre recém-nascidos com meningite piogénica realçou a importância da entrega de antibióticos directamente ao LCR, quer por punção lombar, quer por injecção intraventricular. O estudo concluiu que, em casos graves, a entrega directa de antibióticos no LCR dos ventrículos cerebrais era necessária para melhorar as taxas de sobrevivência.7
Análise intratecal
Embora os riscos envolvidos na administração intratecal, a British Pain Society declarou que a administração intratecal de fármacos é subutilizada e que deveria ser disponibilizada mais amplamente para a gestão de dor crónica não maligna, dor cancerígena e espasticidade.
Esta afirmação é apoiada por estudos que mostram uma melhor qualidade de vida e uma maior longevidade em doentes com cancro que recebem analgesia intratecal opióide, principalmente devido a uma redução dos efeitos secundários sistémicos. Há também uma sugestão de que a administração sistémica de morfina inibe o sistema imunitário, comprometendo assim a sobrevivência em doentes com cancro em comparação com a morfina intratecal, que não parece exercer o mesmo efeito imunossupressor.8
Combinações de analgésicos intratecais são também utilizadas na prática clínica, por exemplo, sulfato de morfina misturado com cloridrato de bupivacaína e cloridrato de clonidina.9
Combinações de analgésicos intratecais foram estudadas como analgésicos intratecais. A clonidina, um agonista alfa-2, demonstrou eficácia na dor neuropática, dor regional complexa e dor cancerígena quando administrada por via intratecal, isoladamente ou em combinação com analgésicos opiáceos.9 A gabapentina foi recentemente patenteada como analgésico intratecal para a gestão da dor neuropática.
Um estudo na Universidade de Buffalo, EUA, mostrou que a utilização de uma bomba intratecal cirúrgica que fornecia medicamentos narcóticos proporcionava analgesia eficaz a pacientes com neuralgia pós-herpética causada por herpes zósteres que não respondiam a medicamentos orais. O estudo envolveu cinco pacientes com uma idade média de 75 anos. Nenhum dos pacientes teve complicações e todos os pacientes demonstraram um alívio da dor melhorado.10
Análise intra-hecal também é utilizada no parto como alternativa à analgesia epidural para proporcionar um alívio rápido da dor de início. A vantagem da analgesia intratecal é que não retarda o progresso do parto e melhora as hipóteses de parto vaginal em vez de cesariana.11
Parto de proteínas ao SNC
Parto de proteínas ao SNC pode ser útil no tratamento de doenças genéticas. A administração intravenosa, contudo, é um desafio porque as proteínas não atravessam a barreira cerebral do sangue a níveis suficientes para exercer um efeito terapêutico. A administração intravenosa está portanto a ser investigada como uma via alternativa para terapias de substituição enzimática. Um ensaio clínico actual fase I/II está a examinar a administração intratecal de idursulfase, uma enzima ausente ou deficiente em doentes com Síndrome de Hunter.12
Ferramenta de diagnóstico
Exploração intratecal e exame do LCR podem ser utilizados como uma ferramenta de diagnóstico de infecções do SNC e outras perturbações. Por exemplo, os níveis elevados de imunoglobulina no LCR podem ser um indicador de esclerose múltipla.2
Conclusão
Apesar dos riscos envolvidos, a administração intratecal pode melhorar a qualidade de vida dos pacientes com dor crónica persistente.
O tratamento antibiótico intratecal pode salvar vidas em infecções do SNC e, como os ensaios clínicos actuais esperam demonstrar, a administração intratecal de enzimas pode dar esperança aos pacientes com condições genéticas incuráveis.
br>1 A administração intratecal de medicamentos em dor crónica. Disponível em: functionalneurosurgery.net (acedido a 12 de Outubro de 2012).
2 Medline Plus. Contagem de células do LCR. Disponível em: www.nlm.nih.gov (acedido a 12 de Outubro de 2012).
3 Departamento de Saúde. Orientações nacionais actualizadas sobre a administração segura de quimioterapia intratecal. Agosto de 2008. Disponível em: www.dh.gov.uk (acedido a 8 de Outubro de 2012).
4 Departamento de Saúde. A prevenção de erros de medicação intratecal. Abril de 2001. Disponível em: www.dh.gov.uk (acedido a 8 de Outubro de 2012).
5 Chatelut E, Kim T, Kim S. Uma formulação de metotrexato de libertação lenta para quimioterapia intratecal. Quimioterapia e Farmacologia do Cancro 1993;32:179-82.
6 Monografia de produto DepoCyte. Disponível em: www.napponcology.co.uk (acedido a 8 de Outubro de 2012).
7 Yeung CY. Terapia antibiótica intratérmica para meningite neonatal. Archives of Disease in Childhood 1976;51:686-90.
8 The British Pain Society. Administração de medicamentos intratecais para o tratamento da dor e espasticidade em adultos; recomendações para a melhor prática clínica. Agosto de 2008. Disponível em: www.britishpainsociety.org (acedido a 8 de Outubro de 2012).
9 Smith HS, Deer TR, Staats PS et al. Administração de fármacos Intrathecal. Médico da Dor 2008;11:S89-S104.
10 Associação Americana de Cirurgiões Neurológicos. Terapia medicamentosa intratérmica eficaz para a neuralgia pós-herpética dolorosa causada por herpes zósteres. Medical News Today, Maio de 2009. Disponível em: www.medicalnewstoday.
com (acedido a 8 de Outubro de 2012).
11 Minty RG, Kelly L, Minty A et al. Analgesia intratérmica de dose única para controlar a dor do parto. Canadian Family Physician 2007;53:437-42.
12 Um estudo de segurança e dose variável da administração de idursulfase (intratecal) através de um dispositivo de administração de medicamentos intratecal em pacientes pediátricos com Síndrome de Hunter que têm envolvimento do sistema nervoso central e estão a receber tratamento com Elaprase. Disponível em: www.clinicaltrials.gov (acedido a 8 de Outubro de 2012).
Kalliopi Dodou é docente sénior em farmácia no Departamento de Farmácia, Universidade de Sunderland