Ostrzeżenia
Zawarte jako część sekcji „PRZECIWSKAZANIA”
Przeciwwskazania
Melosupresja
Najbardziej stałym, Najbardziej stałym działaniem niepożądanym związanym z dawką jest mielosupresja, objawiająca się niedokrwistością, leukopenią, trombocytopenią lub jakąkolwiek ich kombinacją. Należy monitorować morfologię krwi i dostosować dawkę produktu Mercaptopurine Tablets w przypadku nadmiernej mielosupresji .
Rozważyć przeprowadzenie badań w kierunku niedoboru TPMT lub NUDT15 u pacjentów z ciężką mielosupresją lub powtarzającymi się epizodami mielosupresji. Genotypowanie lub fenotypowanie TPMT (aktywność TPMT w krwinkach czerwonych) oraz genotypowanie NUDT15 może zidentyfikować pacjentów, którzy mają zmniejszoną aktywność tych enzymów. Pacjenci z heterozygotycznym lub homozygotycznym niedoborem TPMT lub NUDT15 mogą wymagać zmniejszenia dawki .
Melosupresja może być nasilona przez jednoczesne stosowanie allopurynolu, aminosalicylanów lub innych produktów powodujących mielosupresję . Należy zmniejszyć dawkę leku Mercaptopurine Tablets podczas jednoczesnego stosowania z allopurinolem .
Hepatotoksyczność
Merkaptopuryna jest hepatotoksyczna. Istnieją doniesienia o zgonach przypisywanych martwicy wątroby związanej z podawaniem merkaptopuryny. Uszkodzenie wątroby może wystąpić po podaniu każdej dawki, ale wydaje się, że występuje z większą częstością, gdy zalecana dawka jest przekroczona. U niektórych pacjentów żółtaczka ustępowała po odstawieniu merkaptopuryny i pojawiała się ponownie po ponownym podaniu leku.
Zazwyczaj klinicznie wykrywalna żółtaczka pojawia się we wczesnym okresie leczenia (1 do 2 miesięcy); jednak zgłaszano występowanie żółtaczki już po 1 tygodniu i nawet po 8 latach od rozpoczęcia stosowania merkaptopuryny. W niektórych przypadkach hepatotoksyczność wiązała się z anoreksją, biegunką, żółtaczką i wodobrzuszem. Występowała encefalopatia wątrobowa.
Monitorować stężenie transaminaz w surowicy, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny w odstępach tygodniowych przy pierwszym rozpoczęciu leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych. Należy częściej monitorować próby wątrobowe u pacjentów, którzy otrzymują Mercaptopurine Tablets z innymi produktami hepatotoksycznymi lub u których wiadomo, że wcześniej występowały u nich choroby wątroby. Należy przerwać stosowanie produktu Mercaptopurine Tablets przy wystąpieniu objawów hepatotoksyczności.
Immunosupresja
Merkaptopuryna działa immunosupresyjnie i może osłabiać odpowiedź immunologiczną na czynniki zakaźne lub szczepionki. Ze względu na immunosupresję związaną z podtrzymującą chemioterapią ALL, odpowiedź na wszystkie szczepionki może być zmniejszona i istnieje ryzyko zakażenia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy. Należy zapoznać się z wytycznymi dotyczącymi szczepień ochronnych u pacjentów z obniżoną odpornością.
Złośliwości związane z leczeniem
Zgłaszano występowanie chłoniaka wątrobowokomórkowego T-komórkowego u pacjentów leczonych merkaptopuryną z powodu nieswoistego zapalenia jelit (IBD), niezatwierdzonego zastosowania. Merkaptopuryna jest mutagenna u zwierząt i ludzi, rakotwórcza u zwierząt i może zwiększać ryzyko wtórnych nowotworów złośliwych.
Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne, w tym merkaptopurynę, są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaka i nieczerniaka), mięsaków (Kaposiego i nie-Kaposiego) oraz raka szyjki macicy in situ. Zwiększone ryzyko wydaje się być związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji. Zgłaszano, że przerwanie immunosupresji może spowodować częściową regresję zaburzeń limfoproliferacyjnych.
Związek leczenia zawierający wiele leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryn) powinien być stosowany z ostrożnością, ponieważ może to prowadzić do zaburzeń limfoproliferacyjnych, z których część zakończyła się zgonem. Jednoczesne podawanie wielu leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV).
Zespół aktywacji makrofagów
Zespół aktywacji makrofagów (MAS) (limfohistiocytoza hemofagocytarna) jest znanym, zagrażającym życiu zaburzeniem, które może wystąpić u pacjentów ze schorzeniami autoimmunologicznymi, w szczególności z nieswoistymi zapaleniami jelit (IBD), i potencjalnie może istnieć zwiększona podatność na rozwój tego stanu podczas stosowania merkaptopuryny (niezatwierdzone zastosowanie). W przypadku wystąpienia lub podejrzenia wystąpienia MAS, należy przerwać stosowanie leku Mercaptopurine Tablets. Należy monitorować i natychmiast leczyć zakażenia takie jak EBV i cytomegalowirus (CMV), ponieważ są one znanymi czynnikami wywołującymi MAS.
Toksyczność embrionalno-płodowa
Merkaptopuryna w postaci tabletek może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest podawana kobietom w ciąży. Zgłaszano zwiększoną częstość występowania poronień u kobiet, które otrzymywały merkaptopurynę w pierwszym trymestrze ciąży. U kobiet, które otrzymywały merkaptopurynę po pierwszym trymestrze ciąży, zgłaszano niekorzystne wyniki badań embrionalno-płodowych, w tym poronienie i urodzenie martwego płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem Mercaptopurine Tablets oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Należy poinformować mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, aby stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem Mercaptopurine Tablets oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
Toksykologia niekliniczna
Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności
Merkaptopuryna jest rakotwórcza u zwierząt.
Merkaptopuryna powoduje aberracje chromosomalne w komórkach pochodzących od zwierząt i ludzi oraz wywołuje mutacje dominujące letalne w komórkach zarodkowych samców myszy.
Merkaptopuryna może upośledzać płodność. U myszy, przeżywające samice potomstwa matek, które otrzymywały przewlekle małe dawki merkaptopuryny w czasie ciąży, były bezpłodne lub, jeśli zaszły w ciążę, miały mniejsze mioty i więcej martwych płodów w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi
Stosowanie u szczególnych populacji
Ciąża
Podsumowanie ryzyka
Merkaptopuryna tabletki może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest podawana kobiecie w ciąży. U kobiet w ciąży, które otrzymują merkaptopurynę, występuje zwiększona częstość poronień i martwych urodzeń (patrz Dane). Należy poinformować kobiety ciężarne o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Oszacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronienia dla wskazanej populacji (populacji) jest nieznane. Wszystkie ciąże obarczone są ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych, utraty lub innych niekorzystnych wyników. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych, szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronienia w ciążach rozpoznanych klinicznie wynosi odpowiednio 2% do 4% i 15% do 20%.
Dane
Dane dotyczące ludzi
Kobiety otrzymujące merkaptopurynę w pierwszym trymestrze ciąży mają zwiększoną częstość występowania poronień; ryzyko wad rozwojowych u potomstwa, które przeżyło ekspozycję w pierwszym trymestrze ciąży nie jest znane. W serii 28 kobiet otrzymujących merkaptopurynę po pierwszym trymestrze ciąży, 3 matki zmarły przed porodem, 1 urodziła martwe dziecko, a 1 poroniła; nie było przypadków makroskopowo nieprawidłowych płodów.
Dane dotyczące zwierząt
Merkaptopuryna była śmiertelna dla zarodków i teratogenna u kilku gatunków zwierząt (szczur, mysz, królik i chomik) w dawkach mniejszych niż zalecana dawka u ludzi.
Laktacja
Podsumowanie ryzyka
Brak danych dotyczących obecności merkaptopuryny lub jej metabolitów w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią, należy odradzać kobietom karmienie piersią podczas leczenia produktem Mercaptopurine Tablets i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
Kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym
Tabletki merkaptopuryny mogą powodować uszkodzenie płodu, jeśli są podawane kobietom w ciąży .
Badanie ciąży
Przed rozpoczęciem stosowania tabletek merkaptopuryny należy sprawdzić stan ciąży u kobiet o potencjale rozrodczym.
Kontracepcja
Kobiety
Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem Mercaptopurine Tablets i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
Mężczyźni
W oparciu o wyniki badań genotoksyczności, należy doradzić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, aby stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem Mercaptopurine Tablets i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
Płodność
Kobiety i mężczyźni
W oparciu o wyniki badań na zwierzętach, produkt Mercaptopurine Tablets może upośledzać płodność kobiet i mężczyzn. Długotrwały wpływ merkaptopuryny na płodność samic i samców, w tym odwracalność, nie został zbadany.
Stosowanie u dzieci
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Mercaptopurine Tablets zostały ustalone u pacjentów pediatrycznych. Stosowanie produktu Mercaptopurine Tablets w pediatrii jest poparte dowodami z opublikowanego piśmiennictwa i doświadczenia klinicznego. Zgłaszano występowanie objawowej hipoglikemii u pacjentów pediatrycznych z ALL otrzymujących merkaptopurynę. Zgłoszone przypadki dotyczyły dzieci w wieku poniżej 6 lat lub z niskim wskaźnikiem masy ciała.
Stosowanie w pediatrii
Badania kliniczne merkaptopuryny nie obejmowały wystarczającej liczby osób w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują one inaczej niż osoby młodsze. W innych doniesieniach dotyczących doświadczeń klinicznych nie stwierdzono różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych. Ogólnie rzecz biorąc, dobór dawki u pacjentów w podeszłym wieku powinien być ostrożny, zwykle rozpoczynając od dolnej granicy zakresu dawkowania, odzwierciedlając większą częstość występowania zmniejszonej czynności wątroby, nerek lub serca oraz chorób towarzyszących lub innej terapii lekowej.
Niedobory czynności nerek
Używać najmniejszej zalecanej dawki początkowej produktu Mercaptopurine Tablets lub zwiększyć odstęp pomiędzy dawkami do co 3648 godzin u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLcr mniejsza niż 50 mL/min). Należy dostosować dawkę w celu utrzymania bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) na pożądanym poziomie oraz w przypadku wystąpienia działań niepożądanych .
Niedobory wątroby
Stosować najmniejszą zalecaną dawkę początkową produktu Mercaptopurine Tablets u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy dostosować dawkę w celu utrzymania bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) na pożądanym poziomie oraz w przypadku wystąpienia działań niepożądanych .