W rozległych badaniach klinicznych wykazano istotne powiązanie polimorfizmu MTHFR z różnymi chorobami, takimi jak choroby układu sercowo-naczyniowego, choroby neuronów, nowotwory, a także zaburzenia psychiczne. Spośród nich, polimorfizmy C677T i A1298C MTHFR były najczęściej badane w chorobach psychiatrycznych i wykazały znaczący związek z obniżeniem aktywności enzymatycznej i metylacji MTHFR. W tej sesji skoncentrujemy się na polimorfizmach w genie kodującym MTHFR w schizofrenii (SZ), chorobie dwubiegunowej (BPD), depresji, zaburzeniach autystycznych (ASD) i zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). Tabela 1. zawiera podsumowanie badań obejmujących polimorfizm MTHFR i choroby psychiatryczne uwzględnione w tym przeglądzie.
Schizofrenia
Dziesiątki lat temu pojawiło się doniesienie o obniżeniu aktywności enzymatycznej MTHFR u dwóch pacjentów ze schizofrenią, które wynosiło odpowiednio 18 i 21% normalnego poziomu, podczas gdy remetylacja homocysteiny była również zaburzona42. Później w badaniu dotyczącym genotypu MTHFR C677T i metylacji DNA u osób chorych na schizofrenię stworzono model regresji, który wykazał, że kobiety z genotypem TT były związane z najniższą globalną metylacją43.
Wiele badań wykazało, że poziom polimorfizmu MTHFR w locus C677T wiąże się z ryzykiem wystąpienia schizofrenii. Jak wskazano w metaanalizie MTHFR obejmującej 7 badań, osoby noszące homozygotę TT miały największe ryzyko zachorowania na schizofrenię, w porównaniu z osobami z genotypem dzikim CC i heterozygotycznym CT44. Badanie allelowe z udziałem dobrze zdefiniowanych pacjentów i zdrowych kontroli wykazało, że osoby z heterozygotami CT miały większe ryzyko schizofrenii niż nosiciele CC45. Ponadto w badaniu genotypowym odnotowano, że homozygotyczny genotyp TT MTHFR również wiązał się z ryzykiem wystąpienia schizofrenii u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi46.
Co ciekawe, polimorfizm C677T MTHFR ma również wpływ na objawy schizofrenii. Przykładowo, zwiększony ładunek allelu T wiąże się ze wzrostem nasilenia objawów negatywnych w schizofrenii, przy czym zauważono również zmniejszenie nasilenia objawów pozytywnych. Jednak wpływ allelu T na objawy negatywne schizofrenii może być dodatkowo wzmocniony przez niedobór folianów47. Ponadto, w porównaniu z CC i CT, chorzy na schizofrenię z genotypem TT wykazywali większe deficyty w teście fluencji słownej (VFT) i większe trudności w teście sortowania kart Wisconsin (WCST), ale nie w wynikach Kalifornijskiego Testu Uczenia Się Słownego (CVLT)48. Wpływ polimorfizmu C677T MTHFR na funkcje poznawcze nie był jednak znaczący u osób zdrowych, ponieważ podłużne badanie kognitywne wykazało, że polimorfizm C677T MTHFR nie był związany z funkcjonowaniem poznawczym ani na poziomie wyjściowym, ani w ciągu 12 lat49. Ponadto badania wykazały również, że polimorfizm C677T MTHFR jest związany z wiekiem zachorowania na schizofrenię w sposób zależny od dawki, np. wzrastająca liczba zmutowanych alleli T jest związana z wczesnym zachorowaniem50.
Badano również związek między polimorfizmem MTHFR a schizofrenią w różnych populacjach etnicznych. Badanie pacjentów ze schizofrenią i zdrowych osób z grupy kontrolnej w populacji arabskiej z Syrii wykazało silny związek między C677T a schizofrenią, co wykazało wyższą częstość wariantu T alleli w grupie pacjentów. Co ciekawe, istotny statystycznie związek stwierdzono dla genotypu 677TT w modelu recesywnym w podgrupie pacjentów płci męskiej oraz genotypu CT w modelu overdominującym w grupie pacjentów ogółem51. Badania chińskiej populacji Han wskazały, że allel T wykazuje związek ze schizofrenią jako allel ryzyka52, natomiast badanie typu case-control wykazało silne powiązanie polimorfizmu MTHFR C677T ze schizofrenią u Japończyków53. Co więcej, metaanaliza obejmująca 38 badań z udziałem chorych na schizofrenię i osób z grupy kontrolnej wykazała związek między polimorfizmem C677T a ryzykiem zachorowania na schizofrenię we wszystkich trzech populacjach etnicznych – afrykańskiej, azjatyckiej i kaukaskiej54.
Badania nad różnicami płciowymi w polimorfizmie MTHFR mogą dostarczyć pewnych spostrzeżeń na temat rozbieżnych wyników różnych badań dotyczących zaburzeń psychicznych. Silne powiązanie allelu 677T z męskimi pacjentami ze schizofrenią w porównaniu z pacjentkami sugeruje, że allel 677T może reprezentować różną odpowiedzialność u obu płci46. Chociaż niewiele wiadomo na temat różnic płciowych w polimorfizmie MTHFR, wiadomo, że hormony płciowe, takie jak estrogen, odgrywają ochronny wpływ u kobiet chorych na schizofrenię, jeśli chodzi o wpływ na neurorozwój i dojrzewanie społeczne55. Z drugiej strony, testosteron może zwiększać podatność mężczyzn na niekorzystny przebieg choroby w porównaniu z estrogenami56, co przypisuje się jego węższemu i niekiedy niekorzystnemu profilowi neuroprotekcji i modulacji neuroprzekaźników57. Co więcej, progesteron, jak wynika z doniesień, korzystnie wpływa na neurokognitywność poprzez zwiększanie uwalniania dopaminy u mężczyzn, a także może mieć znaczenie dla męskiego zdrowia fizycznego i psychicznego, jednocześnie wzmacniając korzyści płynące z estrogenów poprzez potęgowanie stymulowanego przez estrogeny wpływu na receptory dopaminowe u mężczyzn chorych na schizofrenię58.
Poza C677T istnieje jeszcze jedno miejsce polimorfizmu MTHFR związane z zaburzeniami psychicznymi. W badaniu z udziałem pacjentów ze schizofrenią i osób z grupy kontrolnej wykazano związek allelu A1298C ze schizofrenią59. Inne badanie, obejmujące 111 rodzin, wykazało, że niedobór aktywności enzymu MTHFR u kobiet w ciąży był związany z wariantem A1298C, co wiązało się z wyższym ryzykiem wystąpienia schizofrenii u potomstwa60.
Badania osób z obiema mutacjami SNP (C677T i A1298C) wykazały, że osoby z heterozygotycznością dla obu mutacji charakteryzowały się jeszcze niższą aktywnością MTHFR niż osoby z heterozygotycznością dla pojedynczej mutacji MTHFR, natomiast żadna osoba nie jest nosicielem obu homozygotycznych mutacji MTHFR niezależnie od tego, które SNP15 Ponadto, W badaniach nad wielokrotnymi polimorfizmami metabolizmu jednowęglowego i objawów schizofrenii wykazano wzrost nasilenia objawów negatywnych wraz ze wzrostem alleli ryzyka, co sugeruje kumulacyjny efekt SNPs ryzyka w metabolizmie jednowęglowym61.
Zaburzenie dwubiegunowe
Oprócz schizofrenii, badanie wykazało związek pomiędzy homozygotycznym genotypem 677TT genu MTHFR a zaburzeniem dwubiegunowym z silniejszym powiązaniem u pacjentów płci męskiej niż żeńskiej46. W innym badaniu stwierdzono częstsze występowanie polimorfizmu C677T u pacjentów z BD niż u osób zdrowych, a pacjenci z BD o wczesnym początku nosili jedną kopię allelu T62. Metaanaliza 56 badań dotyczących MTHFR C677T u pacjentów i osób z grupy kontrolnej wykazała, że nosiciele allelu T i genotypu TT wykazywali istotnie zwiększone ryzyko wystąpienia głównych zaburzeń psychicznych, w tym schizofrenii i choroby dwubiegunowej63. Jednocześnie w niektórych badaniach uzyskano rozbieżne wyniki. Na przykład w jednym z badań nie stwierdzono istotnego związku C677T z zaburzeniem dwubiegunowym64, podczas gdy w innym badaniu nie znaleziono dowodów na genotypowe lub alleliczne powiązanie C677T z BD, niezależnie od typu I lub II65. W badaniu z udziałem pacjentów z chorobą dwubiegunową i schizofrenią również nie zaobserwowano wyraźnych różnic między pacjentami a grupą kontrolną ani w zakresie częstości alleli, ani dystrybucji genotypów polimorfizmu C677T66. Rozbieżności te mogą wynikać ze stratyfikacji populacji, a konkretnie ze statusu socjoekonomicznego. Z drugiej strony, wielkość badanej próby może odgrywać kluczową rolę w rozbieżnych wynikach.
Depresja
Depresja jest kolejną poważną chorobą psychiatryczną. Polimorfizm MTHFR jest również zauważalny u pacjentów z depresją. Badania wykazały, że polimorfizm MTHFR może być związany z epizodem i rokowaniem w zaburzeniach depresyjnych, a nie z etapem choroby. Na przykład, w badaniu kohortowym pacjentów z depresją i zdrowych osób z grupy kontrolnej stwierdzono, że polimorfizm MTHFR występował częściej u osób z depresją w wywiadzie w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej67 , natomiast w badaniu obejmującym 60-miesięczną obserwację osób z depresją wykazano, że osoby z genotypem CC genu MTHFR C677T częściej miały bardziej nasilone objawy w porównaniu z nosicielami genotypu TT68. W innym badaniu wykazano, że hiperhomocysteinemia i genotyp TT MTHFR były istotnie związane tylko z depresją, a nie z towarzyszącymi zaburzeniami lękowymi69. W kolejnych badaniach wykazano, że MTHFR C677T wiąże się z ryzykiem wystąpienia depresji, np. depresji pomenopauzalnej70 i depresji związanej z traumą w dzieciństwie (major depression disorder, MDD)71. Ważne jest zwrócenie uwagi na interakcję między polimorfizmami MTHFR a środowiskowymi czynnikami ryzyka MDD, takimi jak dieta i stres. Na przykład w badaniu dotyczącym wzajemnych powiązań między polimorfizmem MTHFR a MDD stwierdzono, że mniejszy allel T polimorfizmu MTHFR C677T był związany ze zwiększonym wskaźnikiem masy ciała związanym z niedoborem folianów i stężeniem homocysteiny tylko u pacjentów z MDD72. Inne badanie dotyczące polimorfizmu MTHFR w MDD związane ze stresem wykazało, że traumatyczny stres w dzieciństwie może zwiększać ryzyko nawrotu MDD, jak również rozwoju bardziej nasilonych objawów depresji u nosicieli genotypu MTHFR TT. Badanie to sugeruje, że wzrost liczby zmutowanych alleli T w locus C677T będzie zwiększał ryzyko wystąpienia depresji w wyniku stresu71. Oba powyższe badania sugerują, że polimorfizm MTHFR może zwiększać ryzyko środowiskowe (niskie spożycie folianów, stres traumatyczny w dzieciństwie) dla MDD poprzez interakcję czynników genetycznych i środowiskowych. Takie ryzyko zostało potwierdzone przez metaanalizę rekrutującą 26 opublikowanych badań, która wykazała związek między polimorfizmem MTHFR C677T a zwiększonym ryzykiem depresji73. Niektóre badania nie wykazały jednak związku między MTHFR a MDD lub odpowiedzią na leczenie przeciwdepresyjne74,75.
Podobnie zróżnicowana sytuacja występowała w innych badaniach, ponieważ w jednym z nich nie znaleziono dowodów na związek między genotypem MTHFR TT a depresją w kohorcie chorych na depresję76. Inne badanie obejmujące osoby z depresją nie wykazało istotnych różnic w częstości występowania allelu T lub genotypu TT między osobami z depresją a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej77. Badanie genotypu TT i punktacji depresji wykazało, że wariant C677T genu nie odgrywa istotnej roli w punktacji depresji78. W metaanalizie nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości genotypów i alleli między pacjentami z depresją a grupą kontrolną74.
Możliwym powodem rozbieżnych konsekwencji jest stratyfikacja populacji, ponieważ częstość występowania allelu T podlega znacznej zmienności etnicznej i geograficznej74. Inną możliwością jest związek tego SNP z inną chorobą, która jest silnie skorelowana z depresją. Postawiono bowiem hipotezę, że depresja i choroby naczyniowe mogą być różnymi manifestacjami tych samych substratów genetycznych79. Oba te schorzenia są wynikiem interakcji wielu czynników genetycznych i środowiska, angażują wiele genów o niewielkim interaktywnym i addytywnym wpływie.
Zaburzenia autystyczne
W porównaniu do schizofrenii i depresji, przeprowadzono stosunkowo ograniczone badania nad MTHFR w autyzmie. Niektóre badania wykazały wyższą częstość polimorfizmu C677T u dzieci z ASD niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej80, lub powiązały go z fenotypami zachowania w ASD81. Badanie ryzyka ASD z typowym rozwojem wykazało znaczące efekty interakcji pomiędzy genotypem TT matki i większym ryzykiem ASD82, co sugeruje, że polimorfizm MTHFR może być zaangażowany we wczesny rozwój ASD. Inne badania w chińskiej populacji Han i koreańskiej również wykazały, że mutacje genów MTHFR C677T i A1298C były czynnikami ryzyka autyzmu u chińskich dzieci Han i populacji koreańskiej, odpowiednio83,84.
Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD)
W odniesieniu do związku między MTHFR i ADHA, odnotowano tylko kilka badań, nawet z kontrowersyjnymi wynikami. Na przykład, badania wykazały, że genotyp A1298C wydaje się być dominującym powiązaniem z objawami nieuważności, co prowadzi do 7,4-krotnego wzrostu zachorowań na ADHD, w porównaniu z 1,3-krotnym wzrostem dla genotypu C677T85, osoby z ADHD wydają się być związane z polimorfizmem A1298C86. Jednak badanie z udziałem osób z ADHD i zdrowych osób z grupy kontrolnej nie wykazało związku między polimorfizmem C677T lub A1298C a ADHD u tureckich dzieci87. Potrzebne są dalsze badania z dużą liczbą próbek lub lepszymi kontrolami.
W podsumowaniu, polimorfizm MTHFR nie tylko zwiększa ryzyko cukrzycy, chorób sercowo-naczyniowych i różnych nowotworów, ale także zwiększa ryzyko różnych chorób psychiatrycznych. Na przykład, jak opisaliśmy powyżej, że polimorfizm MTHFR jest związany z wczesnym początkiem schizofrenii i nasileniem objawów depresji w MDD. Jest to o tyle istotne, że hipotezy dotyczące zaburzeń równowagi neuroprzekaźników są nadal głównymi nurtami w schizofrenii i MDD. Poznanie alternatywnych mechanizmów chorób psychiatrycznych dostarczy nie tylko potencjalnych biomarkerów dla poszczególnych chorób psychiatrycznych, ale także nowych celów dla rozwoju leków przeciwpsychotycznych. Ze względu na istotne kontrowersje dotyczące mutacji MTHFR i metylacji DNA zarówno w populacji osób zdrowych, jak i pacjentów psychiatrycznych, istotne znaczenie może mieć badanie aktywności MTHFR w próbkach obwodowych. Jak dotąd opisywano zależności między aktywnością enzymatyczną a mutacją MTHFR w populacji osób ogólnie zdrowych i z upośledzeniem umysłowym oraz u zwierząt, nie znaleziono natomiast badań klinicznych dotyczących aktywności MTHFR u pacjentów psychiatrycznych88,89,90. Ponadto nadal istnieją pewne braki w badaniach mutacji MTHFR i chorób psychiatrycznych. Z wyjątkiem C677T i A1298C niewiele jest badań dotyczących innych SNP oraz wpływu wielu SNP na choroby, które również mogą wpływać na aktywność MTHFR.
Kliniczna strategia leczenia zaburzeń psychiatrycznych związanych z MTHFR
Jako że MTHFR odgrywa krytyczną rolę w metabolizmie jednowęglowym, na który składają się foliany, homocysteina, witamina B12 i metylacja DNA, mutacja specyficznego locus genowego MTHFR i związany z nią spadek aktywności enzymu będą miały wpływ na różne zdarzenia fizjologiczne, jak również na niektóre stany patologiczne, w tym zaburzenia psychiatryczne. Czy możemy poradzić sobie z mutacją genów i spadkiem aktywności enzymów stosując strategię metabolizmu jednowęglowego folianu jako leczenie kliniczne chorób psychiatrycznych związanych z MTHFR? Niektóre badania wykazały pewne interesujące możliwości. Na przykład w badaniach zdrowych kobiet stwierdzono, że niski poziom folianów w surowicy w genotypie 677TT wiąże się ze wzrostem stężenia homocysteiny i hipometylacją DNA91,92, co ujawnia związek między polimorfizmem MTHFR C677T a stanem odżywienia. Ponieważ żywność jest głównym źródłem folianów, badania donoszą, że niski poziom folianów wynikający z niezbilansowanej diety wiąże się z częstszym występowaniem schizofrenii, szczególnie u niemowląt z niedoborami żywieniowymi matki11,93. Inne badanie dotyczące związku między folianami a objawami schizofrenii wykazało, że niski poziom folianów był związany z nasileniem objawów negatywnych u osób chorych na schizofrenię94. Jedną z możliwych ról folianów w zdrowiu psychicznym jest ich działanie na metylację DNA i ekspresję genów, które są szeroko opisywane w zaburzeniach psychicznych u ludzi.
Ponieważ wywołany polimorfizmem MTHFR spadek aktywności MTHFR jest nieodwracalny, klinicyści próbowali stosować suplementację folianów, aby wspomóc proces metylacji i zmienić stan patogenezy. Na przykład, suplementacja metylofolianem była stosowana w celu poprawy objawów psychiatrycznych95, podczas gdy suplementacja folianem wykazała zmniejszenie częstości występowania wad cewy nerwowej, co zmniejsza częstość występowania schizofrenii96. Chociaż nie ma dowodów, że suplementy są pomocne w leczeniu psychozy w ogóle, na podstawie opublikowanych badań uważamy, że jeśli możemy wykryć polimorfizm MTHFR u osób z różnymi chorobami psychiatrycznymi, możemy być w stanie odróżnić tych pacjentów psychiatrycznych związanych z MTHFR od pacjentów bez niedoboru MTHFR i opracować specyficzne strategie leczenia klinicznego, takie jak suplementacja folianem lub metylofolianem w celu odwrócenia objawów. Podsumowując, ze względu na większą częstość występowania polimorfizmu MTHFR w różnych chorobach psychiatrycznych, suplementacja folianów i kobalaminy może być krytyczna w przypadku pacjentów z niedoborem MTHFR. Choroby psychiatryczne związane z niedoborem MTHFR powinny być zidentyfikowane i mogą być leczone za pomocą ukierunkowanych suplementów dla tych chorób i związanych z nimi objawów.