Zaburzenia fizjologiczne wywołane przez toksyny
Sekwestranty kwasów żółciowych obniżają poziom cholesterolu poprzez wiązanie kwasów żółciowych w stolcu i zapobieganie ich reabsorpcji. W konsekwencji, więcej kwasu żółciowego jest syntetyzowane przez cholesterol-7-α-hydroksylazę, zmniejszając zapasy cholesterolu.284 Skutkuje to zwiększeniem liczby wątrobowych receptorów cholesterolu LDL, które usuwają cholesterol z krążenia.285 Rozpuszczalne w tłuszczach witaminy A, D, E, i K, jak również witamina B12 i kwas foliowy mogą być wychwytywane wraz z kwasami żółciowymi i wydalane. Może dojść do zubożenia zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia i krwawienia, a także do innych stanów związanych z niskim poziomem tych witamin.286-290 U pacjentów przyjmujących cholestyraminę i kolestypol w dużych dawkach może rozwinąć się ciężka kwasica hiperchloremiczna. Dzieje się tak, ponieważ jon chlorkowy zawarty w żywicy jest wymieniany na HCO3, pozbawiając organizm tego buforu.291 W niektórych przypadkach było to związane z predyspozycjami do kwasicy kanalików nerkowych, takimi jak odwodnienie, niewydolność nerek lub równoczesne podawanie spironolaktonu.292-297 Sekwestranty kwasów żółciowych również często powodują zaparcia; w mniejszym stopniu były one związane z wymiotami lub biegunką. Chociaż nie ma danych na temat ostrego przedawkowania sekwestrantów kwasów żółciowych, uważa się, że prawdopodobnym skutkiem byłaby niedrożność jelit spowodowana inspekcją.2
Ten sam rodzaj wiązania, który powoduje wychwyt kwasów żółciowych, skutkuje innym działaniem niepożądanym tej klasy leków obniżających stężenie lipidów. Przyjmowanie sekwestrantu kwasów żółciowych jednocześnie z innym lekiem może powodować wiązanie tego drugiego leku i zmniejszenie jego wchłaniania.298 W jednym z badań w grupie pacjentów z niedoczynnością tarczycy otrzymujących cholestyraminę i lewotyroksynę stwierdzono zmniejszenie stężenia wolnego T4.2 Udokumentowano również, że sekwestranty kwasów żółciowych wiążą endogenne jodotyroniny i zwiększają ich wydalanie z kałem.299 Ta właściwość może być przydatna w odkażaniu przewodu pokarmowego i zwiększonej eliminacji innych ksenobiotyków po spożyciu toksycznym. W literaturze można znaleźć wiele doniesień o zastosowaniu cholestyraminy w celu zwiększenia eliminacji lewotyroksyny, amiodaronu, ochratoksyny A, glikozydów nasercowych, metotreksatu, chlordanu i chlordekonu.51,300-310 Logiczne jest, że związki rozpuszczalne w lipidach, zwłaszcza te, które podlegają recyrkulacji jelitowo-wątrobowej, mogą być usuwane w ten sposób. W jednym z badań stwierdzono, że cholestyramina jest skuteczniejsza niż węgiel aktywowany w absorpcji lindanu.311
Pochodne kwasu fibrynowego zmniejszają stężenie trójglicerydów i cholesterolu LDL, a zwiększają stężenie cholesterolu HDL. Czynią to poprzez aktywację PPAR-γ. Ten jądrowy receptor hormonu istnieje w tkankach obwodowych, jak również w wątrobie. Efekty następcze obejmują utlenianie kwasów tłuszczowych, zwiększoną syntezę lipazy lipoproteinowej i zmniejszoną ekspresję apo-CIII.312
Gemfibrozil i potencjalnie inne pochodne kwasu fibrynowego są prawdopodobnie metabolizowane przez CYP3A4.313 Co najmniej jeden z nich, gemfibrozil, hamuje CYP2C8. Wykazano doświadczalnie, że ta właściwość powoduje znaczne zwiększenie stężenia rosiglitazonu, gdy oba te leki podawane są razem.314 Hamowanie to może być mechanizmem innych interakcji między fibratami a doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Ponadto, znana interakcja między pochodnymi kwasu fibrynowego i warfaryną powoduje zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego. Może to być wynikiem hamowania enzymów, jak również wypierania warfaryny z miejsc wiązania z białkami. Postuluje się również interakcję z furosemidem.315
Szczególnie groźnym powikłaniem terapii skojarzonej fibratami i statynami jest możliwość wystąpienia rabdomiolizy. Miopatia, która jest znacznie częstsza niż rabdomioliza, występuje z częstością od 0,1% do 0,5% w przypadku monoterapii i od 0,5% do 2,5% w przypadku terapii skojarzonej. Istotną rolę mogą odgrywać czynniki endokrynologiczne, metaboliczne lub genetyczne.316 Opublikowano doniesienia o chorobach autoimmunologicznych nasilanych przez terapię statynami lub fibratami. Sugeruje się, że zapalenie mięśni jest przejawem tej synergii.317 Niektóre badania sugerują, że rabdomioliza w tym przypadku jest spowodowana przez dwa elementy. Po pierwsze, fibraty silnie indukują mesenger RNA kinazy dehydrogenazy pirogronianowej 4 (PDK4) w mięśniach. Po drugie, dochodzi do zmniejszenia stężenia triglicerydów i kwasów tłuszczowych w surowicy, które stanowią dla miocytów źródło energii.318 Inna teoria wiąże niekorzystne działanie miotoniczne z hamowaniem kanałów jonów chlorkowych w mięśniach.319 Rabdomiolizę obserwowano zarówno w przypadku ostrego przedawkowania, jak i przewlekłego dawkowania terapeutycznego.320
Podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby obserwowano u pacjentów leczonych fibratami. Stwierdzono, że klofibrat indukuje enzymy peroksysomalne i aktywność peroksydazy glutationowej. W ten sposób wytwarzane są reaktywne formy tlenu. Nie wiadomo, czy jest to patofizjologia powodująca podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby.321
Łagodne podwyższenie stężenia kreatyniny występuje u około 10% pacjentów leczonych fibratami.322 Wzrost ten jest rzędu 40%.323 W jednym z badań sugeruje się, że jest to wynik zwiększonego wytwarzania kreatyniny, a nie rozwoju niewydolności nerek.324
Podwyższone stężenie homocysteiny jest dobrze znane jako skutek leczenia statynami, z możliwym wyjątkiem gemfibrozilu. Hiperhomocysteinemia jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.325 Podwyższenie stężenia homocysteiny wynosi od 20% do 50%.326 Mechanizm, w jaki dochodzi do tego zjawiska, nie jest znany.
Zmniejszenie liczby białych krwinek może wystąpić u pacjentów przyjmujących leki pochodne kwasu fibrynowego. Stosując metodę chemoluminescencji, jedna z grup badaczy stwierdziła, że pojedyncza dawka terapeutyczna gemfibrozilu silnie zwiększa wytwarzanie reaktywnych form tlenu w fagocytach krwi. Może to tłumaczyć zjawisko leukopenii.327
Inne działania niepożądane wspólne dla pochodnych kwasu fibrynowego obejmują zmęczenie, zawroty głowy, bóle głowy, nudności, wymioty, biegunkę i zaparcia.
Hormonalne inhibitory reduktazy cholesterolu, jak wskazuje ich nazwa, hamują enzym biorący udział w etapie ograniczającym tempo syntezy cholesterolu. Różnice w łańcuchach bocznych tych skądinąd podobnych cząsteczek wpływają na ich lipofilność. Są one metabolizowane przez CYP3A4 i wydalane głównie z żółcią. Cholesterol całkowity w surowicy i cholesterol LDL są zmniejszone. W niektórych badaniach, ale nie w innych, wykazano znaczne obniżenie poziomu ubichinonu w surowicy.328,329 Ubichinon, znany również jako koenzym Q10, jest antyoksydantem i stabilizatorem błon komórkowych niezbędnym do oddychania mitochondrialnego. Kwas mewalonowy jest prekursorem ubichinonu, jak również cholesterolu.330 Leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA teoretycznie hamowałoby zatem produkcję ubichinonu, jak również cholesterolu. Jego niedobór był proponowany jako przyczyna niekorzystnego działania statyn.331 Jednak w rzeczywistości stężenie ubichinonu w mięśniach było podwyższone.332 Innym proponowanym mechanizmem niekorzystnego działania statyn jest zmniejszenie stężenia cholesterolu, który sam w sobie jest niezbędny do wielu funkcji biochemicznych.333
Myalgie, miopatia i rabdomioliza, z możliwością wystąpienia niewydolności nerek i hiperkaliemii, to najistotniejsze działania niepożądane. Ryzyko ich wystąpienia jest większe, jeśli pacjent przyjmuje pochodną kwasu fibrynowego lub kwas nikotynowy, które również mogą mieć takie działanie. Jeden lek z tej klasy, ceriwastatyna, został wycofany z rynku z powodu obaw o wysoką częstość występowania rabdomiolizy. Ogólna częstość występowania miopatii wynosi jednak tylko 1,2 na 10 000 pacjento-lat.334 Podwyższenie wyników testów czynności wątroby występuje u mniejszości pacjentów. Częstość występowania wynosi około 2% do 3% i może być zależna od dawki. Hepatotoksyczność występuje niezwykle rzadko.335 Zgłaszano zmiany w układzie nerwowym, w tym neuropatię pończochową, dezorientację, zaburzenia pamięci i ból głowy.336 Względne ryzyko wystąpienia określonych przypadków polineuropatii oszacowano na 14,2 w badaniu kliniczno-kontrolnym. W przypadku pacjentów przyjmujących statynę przez ponad 2 lata ryzyko względne wzrasta do 26,2.337 Przyczyna tych działań nie została wyjaśniona, chociaż niektóre badania in vitro sugerują, że simwastatyna jest neurotoksyczna.338 Zapalenie jelita grubego było związane z inhibitorami reduktazy HMG-CoA w niezwykle rzadkich przypadkach. Uważa się, że przyczyną może być nasilenie syntazy tlenku azotu i produkcja cytokin, ale konieczne są dalsze badania w celu ustalenia związku przyczynowego.339 W przypadku ostrego przedawkowania przyjmowano do 6 g bez działań niepożądanych.3 W literaturze nie odnotowano przypadków toksycznego przedawkowania.
Terapia kwasem nikotynowym obniża stężenie triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz zwiększa stężenie cholesterolu HDL. Mechanizm działania nie został do końca wyjaśniony. Proponowane sposoby działania obejmują hamowanie syntezy apolipoproteiny B-100,340 zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej,341 i zmniejszenie uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych.342 Niacyna jest składnikiem koenzymów NAD i fosforanu dinukleotydu nikotynamidowo-adeninowego (NADP), które są niezbędne w reakcjach redoks w wielu tkankach.343
Działania niepożądane obejmują arytmię przedsionkową, z częstością występowania 4,7%, w porównaniu z 2,9% w grupie otrzymującej placebo.2,344 Kontrola glukozy staje się trudniejsza u chorych na cukrzycę.345 Niacyna powoduje również zaczerwienienie skóry w wyniku rozszerzenia naczyń krwionośnych (niacin flush), zwłaszcza gdy pacjent jest narażony na duże dawki początkowe, aż do osiągnięcia plateau stężenia w surowicy.346 Nudności, wymioty, biegunka i choroba wrzodowa są dość powszechne. Świąd może być upośledzający. Udokumentowano podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby, w tym kilka przypadków piorunującej martwicy wątroby.347 Obecnie dostępne są trzy preparaty: o natychmiastowym uwalnianiu (IR), o przedłużonym uwalnianiu (ER) i o przedłużonym uwalnianiu (SR). Hepatotoksyczność jest częstsza w przypadku preparatu SR, podczas gdy objawy płukania i zaburzenia żołądkowo-jelitowe występują rzadziej.348 Preparaty ER charakteryzują się mniejszym nasileniem płukania niż IR i mniejszą liczbą powikłań wątrobowych niż preparaty SR.349 Różnice w działaniach niepożądanych pomiędzy preparatami są funkcją metabolizmu leku. Preparat IR jest głównie sprzęgany; SR jest metabolizowany głównie poprzez szlak nikotynamidowy; ER stanowi równowagę pomiędzy tymi dwoma szlakami.350 Objawem hepatotoksyczności jest śmierć wątrobowokomórkowa, która może nawet imitować neoplazję wątrobowo-żółciową.351 W kilku przypadkach odnotowano związane z dawką i odwracalne zmiany w polu widzenia, takie jak pogorszenie widzenia lub skotomia przyśrodkowa. W badaniu przedmiotowym może być widoczny torbielowaty obrzęk plamki.352,353 Podawanie niacyny w postaci SR było związane z niewielkim zmniejszeniem liczby płytek krwi i wydłużeniem czasu protrombinowego.2
Dane dotyczące ostrego przedawkowania są ograniczone, ale toksyczność obejmuje zaczerwienienie, wysypkę, świąd, hepatotoksyczność oraz kwasicę mleczanową i anionową.3,354,355
Ezetymib jest nowym środkiem obniżającym stężenie lipidów, znanym jako selektywny inhibitor wchłaniania cholesterolu. Utrudnia on wchłanianie cholesterolu pokarmowego i żółciowego przez granicę szczoteczkową jelita.356 Wydaje się, że nie ma on znaczącego wpływu na wchłanianie składników odżywczych i witamin. Jest glukuronidowany w ścianie jelita, a substancja macierzysta i metabolit podlegają recyrkulacji enterohepatycznej.357 W badaniach klinicznych zgłaszano różne działania niepożądane, takie jak zmęczenie, ból głowy, zapalenie zatok, biegunka, zakażenia wirusowe, zmiany smaku i podwyższenie aktywności transaminaz. Jednak częstość występowania tych działań w grupie placebo była prawie identyczna.358 Brak danych dotyczących ostrego przedawkowania. Oczekiwana toksyczność jest niewielka, w oparciu o mechanizm działania i metabolizm.