The commission: „Madonna Sykstyńska” została prawie na pewno zamówiona bezpośrednio przez papieża Juliusza II. W lipcu 1512 roku do Watykanu dotarła wiadomość, że północnowłoskie miasto Piacenza zostało przyłączone do Państwa Papieskiego. Przypuszcza się, że to wydarzenie skłoniło papieża do zamówienia obrazu. Madonna Sykstyńska” była przeznaczona do kościoła klasztornego San Sisto w Piacenzy, z którym papież był związany ze względu na bliskie kontakty rodzinne. Prawdopodobnie w chwili śmierci papieża w lutym 1513 roku Rafael miał już ukończone dzieło. Obraz: „Madonna Sykstyńska” jest jednym z najsłynniejszych na świecie arcydzieł renesansu. Przedstawia on wizję ukazującą się świętym w chmurach. W centrum obrazu Dziewica kroczy w kierunku ziemskiego królestwa, trzymając w ramionach Dzieciątko Chrystusa. Z przestrzeni niebios, którą symbolizują niezliczone głowy aniołów namalowane na błękicie nieba, niesie Ona Dzieciątko na świat. Po lewej stronie obrazu klęczy papież Sykstus II, męczennik z III wieku, wskazując Jej drogę. Po prawej stronie klęczy pokornie postać św. Barbary, która również poniosła śmierć męczeńską w III wieku. Te dwie święte były czczone w ołtarzu głównym kościoła klasztornego San Sisto w Piacenzy, dlatego też artysta umieścił je na obrazie. Dwa urocze cherubinki siedzące na balustradzie w dolnej części obrazu zostały dodane przez Rafaela na samym końcu malowania, głównie ze względów kompozycyjnych.