Większość przypadków biegunki wywołanej antybiotykami można podzielić na dwie kategorie: przypadki, w których występuje Clostridium difficile i przypadki, w których nie rozpoznano żadnego przypuszczalnego czynnika ani mechanizmu patofizjologicznego. Kolonizacja C difficile powoduje wiele różnych dolegliwości, od bezobjawowego nosicielstwa do śmiertelnego rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego: jest ona odpowiedzialna praktycznie za wszystkie przypadki rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego i do 25% przypadków biegunki związanej z antybiotykami bez zapalenia jelita grubego. Klindamycyna jest znana ze swojej skłonności do wywoływania zapalenia jelita grubego wywołanego przez C difficile, ale w obecnej praktyce penicyliny o szerokim spektrum działania i cefalosporyny są najczęściej stosowanymi lekami, co odzwierciedla ich powszechne stosowanie. Leczenie obejmuje zaprzestanie lub zmianę terapii antybiotykowej, jeśli to możliwe, zapewnienie opieki wspomagającej oraz specyficzną terapię mającą na celu eradykację C difficile, jeśli objawy są ciężkie lub uporczywe, lub jeśli nie można bezpiecznie przerwać antybiotykoterapii. Doustny metronidazol lub wankomycyna są równie skuteczne w przypadku niepowikłanej choroby; optymalna terapia w przypadku ciężkiej choroby nie została ustalona. Nawroty choroby występują do 15% przypadków i nie można ich dokładnie przewidzieć ani im zapobiec.