Acetaminofene

Acetaminofene (Paracetamolo)
4-(Acetilammino)fenolo
Numero CAS	Codice ATC N02BE01
Formula chimica	C8H9NO2
Peso molecolare	151.17
Biodisponibilità	quasi 100%
Metabolismo	epatico
Eliminazione emivita	1-4 ore
Escrezione	renale
Categoria di gravidanza	B (USA) A (Aus)
Proprietà fisiche
Punto di fusione	169°C
Densità	1.263 g/cm3
Solubilità in acqua	1.4 g/100 ml (20 ° C) solubile anche in etanolo
	RTECS numero	AE4200000

L’acetaminofene (USAN) o paracetamolo (International Nonproprietary Name) è un popolare analgesico (controllo del dolore-controllo) e antipiretico (riduzione della febbre) che viene utilizzato per il sollievo del mal di testa, febbre e piccoli dolori, come il dolore alle articolazioni e ai muscoli. È l’ingrediente principale di numerosi farmaci per il raffreddore e l’influenza e di molti analgesici da prescrizione. Se usato responsabilmente in dosi standard, è considerato efficace e sicuro, ma a causa della sua ampia disponibilità e dello stretto indice terapeutico, le overdose accidentali o deliberate non sono rare. (Vedi tossicità qui sotto.)

L’acetaminofene è un composto organico che inibisce la sintesi delle prostagladine nel sistema nervoso centrale, aumentando così la soglia del dolore del corpo, e ha un ulteriore impatto sul centro di regolazione della temperatura del cervello, riducendo così la febbre. Il suo esatto meccanismo è ancora poco compreso. A differenza di altri analgesici comuni, come l’aspirina e l’ibuprofene, l’acetaminofene non ha proprietà antinfiammatorie, e quindi non fa parte della classe di farmaci noti come antinfiammatori non steroidei o FANS. In dosi normali, l’acetaminofene ha meno probabilità dei FANS di irritare il rivestimento dello stomaco e causare ulcere peptiche, e non influisce sulla coagulazione del sangue, sui reni o sul dotto arterioso del feto (come possono fare i FANS). È un’alternativa possibile per le persone allergiche ai FANS o che usano anticoagulanti.

Ovviamente, l’uso di un farmaco antidolorifico come l’acetaminofene è solo uno di una moltitudine di approcci per affrontare il dolore, che ha varie cause e influenze. Tra i trattamenti non farmacologici e le azioni preventive ci sono l’agopuntura, l’omeopatia, la naturopatia, la chiropratica, i cambiamenti nella dieta e l’ayurveda. Dato il potere della mente, ci sono anche varie terapie mente-corpo, come l’ipnosi, il biofeedback, la meditazione e la visualizzazione. Certamente la chiave per affrontare il dolore è capire la causa, così come cercare di prevenire il dolore prima che si verifichi, o riconoscere i sintomi e affrontare il problema in anticipo.

Come i FANS e a differenza degli analgesici oppioidi, l’acetaminofene non causa euforia o altera l’umore. L’acetaminofene e i FANS hanno il vantaggio di non avere problemi di dipendenza fisiologica, dipendenza chimica, tolleranza fisiologica e astinenza.

Le parole paracetamolo e acetaminofene derivano entrambe dai nomi chimici del composto: N-acetil-para-aminofenolo e para-acetil-amino-fenolo.

Storia

Nei tempi antichi e medievali, gli unici agenti antipiretici conosciuti erano i composti contenuti nella corteccia di salice (una famiglia di sostanze chimiche note come salicine, che ha portato allo sviluppo dell’aspirina), e i composti contenuti nella corteccia di china. La corteccia di china fu anche usata per creare il farmaco antimalarico chinino. Il chinino stesso ha anche effetti antipiretici. Gli sforzi per raffinare e isolare la salicina e l’acido salicilico hanno avuto luogo durante la metà e la fine del diciannovesimo secolo.

Quando l’albero della china è diventato scarso negli anni 1880, la gente ha cominciato a cercare delle alternative. Due agenti antipiretici furono sviluppati negli anni 1880: l’acetanilide nel 1886 e la fenacetina nel 1887. A quel tempo, l’acetaminofene era già stato sintetizzato da Harmon Northrop Morse attraverso la riduzione del p-nitrofenolo con lo stagno in acido acetico glaciale. Mentre questo è stato eseguito per la prima volta nel 1873, l’acetaminofene non è stato usato in campo medico per altri due decenni. Nel 1893, l’acetaminofene fu scoperto nelle urine di individui che avevano assunto fenacetina, ed era concentrato in un composto bianco e cristallino dal sapore amaro. Nel 1899, l’acetaminofene fu scoperto essere un metabolita dell’acetanilide. Questa scoperta fu largamente ignorata all’epoca.

Nel 1946, l’Istituto per lo studio delle droghe analgesiche e sedative assegnò una sovvenzione al Dipartimento della Salute di New York per studiare i problemi associati agli agenti analgesici. Bernard Brodie e Julius Axelrod furono incaricati di indagare sul perché gli agenti non-aspirina erano associati allo sviluppo di metemoglobinemia, una condizione del sangue non letale. Nel 1948, Brodie e Axelrod collegarono l’uso di acetanilide con la metemoglobinemia e determinarono che l’effetto analgesico dell’acetanilide era dovuto al suo metabolita attivo acetaminofene. Sostennero l’uso dell’acetaminofene (paracetamolo), poiché non aveva gli effetti tossici dell’acetanilide (Brodie e Axelrod 1948).

Il prodotto fu messo in vendita negli Stati Uniti nel 1955 con il marchio “Tylenol.”

Nel 1956, le compresse da 500 mg di acetaminofene furono messe in vendita nel Regno Unito con il nome commerciale “Panadol®”, prodotto da Frederick Stearns & Co, una filiale della Sterling Drug Inc. Panadol® era originariamente disponibile solo su prescrizione medica, per il sollievo del dolore e della febbre, ed era pubblicizzato come “delicato per lo stomaco”, poiché altri agenti analgesici dell’epoca contenevano aspirina, un noto irritante dello stomaco. Nel giugno 1958, fu rilasciata una formulazione per bambini, “Panadol Elixir®”.

Nel 1963, l’acetaminofene fu aggiunto alla farmacopea britannica, e da allora ha guadagnato popolarità come agente analgesico con pochi effetti collaterali e poca interazione con altri agenti farmaceutici.

Il brevetto statunitense sull’acetaminofene è scaduto e le versioni generiche del farmaco sono ampiamente disponibili sotto il Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act del 1984, anche se alcuni preparati di Tylenol sono protetti fino al 2007. Il brevetto statunitense 6.126.967, depositato il 3 settembre 1998, è stato concesso per “particelle di acetaminofene a rilascio prolungato”.

Forme disponibili

“Panadol”, che è commercializzato in Europa, Asia, Australia e Oceania, è un marchio ampiamente disponibile, venduto in oltre 80 paesi. In Nord America, l’acetaminofene è venduto in forma generica o sotto diversi nomi commerciali: per esempio “Tylenol” (McNeil-PPC, Inc.), “Anacin-3” e “Datril”. In alcune formulazioni l’acetaminofene è combinato con la codeina oppioide, a volte indicato come “co-codamol” (BAN). Negli Stati Uniti, questo è commercializzato con il nome di “Tylenol 1,” “Tylenol 2,” “Tylenol 3,” e “Tylenol 4,” ed è disponibile solo su prescrizione. Nel Regno Unito e in molti altri paesi, questa combinazione è commercializzata con i nomi di “Tylex CD” e “Panadeine”. Altri nomi includono “Captin”, “Disprol”, “Dymadon”, “Fensum”, “Hedex”, “Mexalen”, “Nofedol”, “Pediapirin” e “Perfalgan”. L’acetaminofene è anche combinato con l’ossicodone e commercializzato negli Stati Uniti come “Percocet.”

E’ comunemente somministrato in compresse, sospensione liquida, o forma di supposta. La dose comune per gli adulti va da 500 mg a 1000 mg quattro volte al giorno. La dose massima giornaliera raccomandata, per gli adulti, è di 4 grammi. Dosi superiori a 150 mg/kg, o 7,5 g per un adulto, possono causare epatotossicità (danni al fegato). Nelle dosi raccomandate, l’acetaminofene è considerato sicuro per i bambini e i neonati così come per gli adulti.

A causa della diffusa disponibilità di acetaminofene, la sua efficacia è spesso sottovalutata.

Meccanismo d’azione

L’acetaminofene è stato a lungo sospettato di avere un meccanismo d’azione simile all’aspirina a causa della somiglianza di struttura. Cioè, si è supposto che l’acetaminofene agisca riducendo la produzione di prostaglandine, che sono coinvolte nei processi di dolore e febbre, inibendo l’enzima ciclossigenasi (COX).

Tuttavia, ci sono importanti differenze tra gli effetti dell’aspirina e dell’acetaminofene. Le prostaglandine partecipano alla risposta infiammatoria, ma l’acetaminofene non ha un’azione antinfiammatoria apprezzabile. Inoltre, la COX produce anche trombossani che aiutano la coagulazione del sangue – l’aspirina riduce la coagulazione del sangue, ma l’acetaminofene no. Infine, l’aspirina e gli altri FANS hanno comunemente effetti dannosi sulla mucosa dello stomaco, dove le prostaglandine hanno un ruolo protettivo, ma l’acetaminofene è sicuro.

Infatti, mentre l’aspirina agisce come un inibitore irreversibile della COX e blocca direttamente il sito attivo dell’enzima, Boutaud et al. (2002) hanno scoperto che l’acetaminofene blocca la COX indirettamente, e che questo blocco è inefficace in presenza di perossidi. Questo potrebbe spiegare perché l’acetaminofene è efficace nel sistema nervoso centrale e nelle cellule endoteliali ma non nelle piastrine e nelle cellule immunitarie che hanno alti livelli di perossidi.

Swierkosz et al. (2002) hanno riportato dati che suggeriscono che l’acetaminofene blocca selettivamente una variante dell’enzima COX che è diversa dalle varianti COX-1 e COX-2 allora note. Questo enzima è ora indicato come COX-3. Il suo esatto meccanismo d’azione è ancora poco compreso, ma la ricerca futura può fornire ulteriori informazioni su come funziona.

Metabolismo

L’acetaminofene viene metabolizzato principalmente nel fegato, dove la maggior parte di esso viene convertito in composti inattivi per coniugazione con solfato e glucuronide, e poi escreto dai reni. Solo una piccola parte viene metabolizzata attraverso il sistema enzimatico epatico del citocromo P450. Gli effetti tossici dell’acetaminofene sono dovuti a un metabolita minore alchilante (N-acetil-p-benzochinone immina), non all’acetaminofene stesso o a uno dei metaboliti principali. Questo metabolita tossico reagisce con i gruppi sulfidrilici. Alle dosi abituali, viene rapidamente disintossicato combinandosi irreversibilmente con il gruppo sulfidrilico del glutatione per produrre un coniugato non tossico che viene infine escreto dai reni.

Trattamento del dolore

Perché le cause e l’impatto del dolore sono diversi, i trattamenti variano, sia per il dolore acuto che cronico. L’uso di un farmaco antidolorifico come l’acetaminofene è solo un approccio, che può essere usato da solo o in cooperazione con altri trattamenti. La “medicina alternativa” è una categoria ampia che include trattamenti (e azioni preventive) generalmente considerati al di fuori della medicina occidentale convenzionale, come l’agopuntura, l’omeopatia, la naturopatia e la chiropratica. L’Ayurveda è un approccio medico radicato nella cultura vedica. La “medicina complementare” include quei trattamenti o terapie fatte insieme alla medicina convenzionale, come l’uso dell’agopuntura per ridurre il dolore durante un intervento chirurgico al posto degli anestetici. La “medicina olistica” (mente e corpo) cerca di trattare l’intera persona, occupandosi degli aspetti mentali, emotivi e spirituali, oltre al corpo fisico o agli organi in cui si manifestano i sintomi. Include trattamenti come l’ipnosi, la meditazione, le tecniche di rilassamento e la visualizzazione. Quei trattamenti che si basano sui poteri di guarigione del corpo possono essere raggruppati nella categoria della “Medicina Naturale”, e includono rimedi erboristici e terapie dietetiche e idriche.

La mente può essere uno strumento potente, se non il più potente, per affrontare il dolore. Alcuni individui imparano persino a sottoporsi a un intervento chirurgico senza alcuna anestesia. Inoltre, a volte il dolore può essere attribuito alla disunione mente/corpo, come il mal di testa che sorge quando una persona è impegnata in un’attività, ma concentrata e preoccupata per qualcosa di completamente diverso o remoto. Quindi, è importante considerare gli aspetti interni dell’essere umano nell’affrontare il dolore.

Comprendere la causa del dolore è fondamentale per affrontare il problema. Il dolore è un segnale di una disarmonia nel corpo. L’uso di farmaci antidolorifici per mascherare i sintomi senza affrontare la causa può portare a condizioni croniche. Un’altra chiave è l’adozione di misure preventive prima che il dolore si manifesti, o il riconoscimento precoce dei sintomi e la prevenzione del problema.

Tossicità

Panoramica

L’acetaminofene ha un indice terapeutico stretto. Questo significa che la dose comune è vicina al sovradosaggio, rendendola una sostanza relativamente pericolosa.

Dosi singole di acetaminofene superiori a 10 grammi o dosi croniche superiori a 5 grammi al giorno in un non consumatore di alcol ben nutrito, o superiori a 4 grammi al giorno in un consumatore di alcol mal nutrito, possono causare danni significativi al fegato. Senza un trattamento tempestivo, le overdose di acetaminofene possono portare all’insufficienza epatica e alla morte entro pochi giorni. A causa dell’ampia disponibilità da banco del farmaco, a volte è usato nei tentativi di suicidio.

L’acetaminofene non dovrebbe essere assunto dopo il consumo di alcol, perché il fegato, quando è impegnato nella scomposizione dell’alcol, non può smaltire correttamente l’acetaminofene, aumentando così il rischio di epatotossicità.

Quando usato responsabilmente, l’acetaminofene è uno dei farmaci più sicuri disponibili per l’analgesia. Il farmaco non ha effetti sul sistema della cicloossigenasi, quindi non causa danni all’esofago, allo stomaco, all’intestino tenue o all’intestino crasso, a differenza dei FANS. Inoltre, i pazienti con malattie renali sono in grado di prendere l’acetaminofene, mentre i FANS possono causare insufficienza renale acuta in alcuni pazienti. L’acetaminofene non ha anche problemi di interazioni farmacologiche. La potenza analgesica è equivalente a quella dei FANS in condizioni non infiammatorie, purché la dose di paracetamolo sia adeguata. Un grammo di acetaminofene tre volte al giorno è equivalente all’analgesia fornita dai FANS nell’osteoartrite, per esempio. Quando è co-somministrato con amitriptilina, 50 mg due volte al giorno, la combinazione è efficace come l’acetaminofene con codeina, ma non perde efficacia come analgesico nel tempo come fa la somministrazione cronica di narcotici. A differenza dell’aspirina, l’acetaminofene non contribuisce al rischio di sindrome di Reye nei bambini con malattie virali. Questi fattori hanno reso l’acetaminofene l’analgesico di scelta per il dolore lieve e moderato per i pazienti negli ospedali e lo rendono il principale analgesico per uso ambulatoriale.

L’acetaminofene è estremamente tossico per i gatti e non dovrebbe essere dato loro in nessun caso. Qualsiasi caso di sospetta ingestione dovrebbe essere portato immediatamente da un veterinario per la decontaminazione.

Meccanismo di tossicità

Come menzionato sopra, l’acetaminofene è per lo più convertito in composti inattivi per coniugazione con solfato e glucuronide, con una piccola parte metabolizzata attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450. Il sistema del citocromo P450 ossida l’acetaminofene per produrre un metabolita intermedio altamente reattivo, la N-acetil-p-benzochinone immina (NAPQI). In condizioni normali, il NAPQI è disintossicato dalla coniugazione con il glutatione.

In caso di tossicità dell’acetaminofene, le vie del solfato e del glucuronide si saturano, e più acetaminofene è deviato al sistema del citocromo P450 per produrre NAPQI. Successivamente, le scorte epatocellulari di glutatione si esauriscono e il NAPQI è libero di reagire con le molecole della membrana cellulare, causando un danno diffuso agli epatociti e la morte, che clinicamente porta alla necrosi epatica acuta. Negli studi sugli animali, il 70% del glutatione epatico deve essere esaurito prima che si verifichi l’epatotossicità.

Fattori di rischio per la tossicità

La dose tossica di acetaminofene è altamente variabile. Negli adulti, dosi singole superiori a 10 grammi o 140 mg/kg hanno una ragionevole probabilità di causare tossicità. Negli adulti, dosi singole di più di 25 grammi hanno un alto rischio di letalità. La tossicità può anche verificarsi quando dosi multiple più piccole entro 24 ore superano questi livelli, o anche con l’ingestione cronica di dosi più piccole. Tuttavia, l’overdose involontaria di paracetamolo nei bambini raramente causa malattia o morte. Questo può essere dovuto in parte al sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) immaturo nei bambini. Un consumo eccessivo di alcol può compromettere la funzione epatica e aumentare la potenziale tossicità dell’acetaminofene. Per questo motivo, altri analgesici come l’aspirina o l’ibuprofene sono raccomandati per i postumi della sbornia.

Alcuni individui sono più suscettibili all’epatotossicità, con dosi tossiche fino a 4 g/giorno, e la morte con appena 6 g/giorno. Il digiuno è un fattore di rischio, probabilmente a causa dell’esaurimento delle riserve epatiche di glutatione. È ben documentato che l’uso concomitante dell’isoniazide, induttore del CYP2E1, aumenta il rischio di epatotossicità, anche se non è chiaro se l’induzione del CYP2E1 sia legata all’epatotossicità in questo caso (Crippin 1993; Nolan et al. 1994). L’alcolismo cronico, che induce anche il CYP2E1, è anche noto per aumentare il rischio di epatotossicità indotta da acetaminofene (Zimmerman & Maddrey 1995). L’uso concomitante di altri farmaci che inducono gli enzimi CYP come gli antiepilettici (compresi carbamazepina, fenitoina, barbiturici, ecc.) sono stati riportati anche come fattori di rischio.

Sintomi e danni

Gli individui che hanno avuto un’overdose di acetaminofene generalmente non hanno sintomi specifici per le prime 24 ore. Anche se anoressia, nausea, vomito e diaforesi sono comuni inizialmente, questi sintomi si risolvono dopo diverse ore. Dopo la risoluzione di questi sintomi non specifici, gli individui tendono a sentirsi meglio e possono credere che il peggio sia passato. Se è stata assorbita una dose tossica, dopo questa breve sensazione di relativo benessere, l’individuo sviluppa un’evidente insufficienza epatica. Nelle overdose massicce, il coma e l’acidosi metabolica possono verificarsi prima dell’insufficienza epatica.

I danni si verificano generalmente negli epatociti mentre metabolizzano l’acetaminofene. Tuttavia, può verificarsi anche un’insufficienza renale acuta. Questa è solitamente causata da una sindrome epatorenale o da un’insufficienza d’organo multisistemica. L’insufficienza renale acuta può anche essere la manifestazione clinica primaria della tossicità. In questi casi, è possibile che il metabolita tossico sia prodotto più nei reni che nel fegato.

La prognosi dell’acetaminofene varia a seconda della dose e del trattamento adeguato. In alcuni casi, la necrosi epatica massiva porta all’insufficienza epatica fulminante con complicazioni di emorragia, ipoglicemia, insufficienza renale, encefalopatia epatica, edema cerebrale, sepsi, insufficienza multipla degli organi e morte entro pochi giorni. In molti casi, la necrosi epatica può fare il suo corso, la funzione epatica può ritornare, e il paziente può sopravvivere con la funzione epatica che ritorna alla normalità in poche settimane.

Diagnosi

L’evidenza della tossicità epatica può svilupparsi in uno o quattro giorni, anche se in casi gravi può essere evidente in 12 ore. Può essere presente la tenerezza del quadrante superiore destro. Gli studi di laboratorio possono mostrare prove di necrosi epatica massiva con elevati valori di aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), bilirubina e tempi di coagulazione prolungati (in particolare, tempo di protrombina elevato). Dopo un sovradosaggio di acetaminofene, quando AST e ALT superano 1000 IU/L, si può diagnosticare un’epatotossicità indotta da acetaminofene. Tuttavia, i livelli AST e ALT possono superare i 10.000 IU/L. Generalmente la AST è un po’ più alta della ALT nell’epatotossicità indotta da acetaminofene.

Sono disponibili nomogrammi di farmaci che stimano un rischio di tossicità basato sulla concentrazione sierica di acetaminofene in un determinato numero di ore dopo l’ingestione. Per determinare il rischio di potenziale epatotossicità, il livello di acetaminofene dovrebbe essere tracciato lungo il nomogramma standard. Un livello di acetaminofene prelevato nelle prime quattro ore dopo l’ingestione può sottostimare la quantità nel sistema perché l’acetaminofene può essere ancora nel processo di assorbimento dal tratto gastrointestinale. Ritardare il prelievo iniziale del livello di acetaminofene per tenere conto di questo non è raccomandato poiché l’anamnesi in questi casi è spesso scarsa e un livello tossico in qualsiasi momento è un motivo per dare l’antidoto. (Vedi sotto.)

Trattamento

Il trattamento dell’overdose non complicata di acetaminofene, simile a qualsiasi altra overdose, è la decontaminazione gastrointestinale. Inoltre, la somministrazione di N-acetilcisteina (NAC) (per via endovenosa o orale) gioca un ruolo importante. C’è un considerevole spazio per il giudizio del medico riguardo alla decontaminazione gastrointestinale con lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo. L’assorbimento dell’acetaminofene dal tratto gastrointestinale è completo entro due ore in circostanze normali. Questo è in qualche modo rallentato quando viene ingerito con il cibo. L’Ipecac non ha alcun ruolo nel sovradosaggio di acetaminofene perché il vomito che induce ritarda la somministrazione efficace di carbone attivo e NAC (orale). La lavanda gastrica è utile entro le prime due o quattro ore dall’ingestione di acetaminofene.

Il carbone attivo è spesso più utile della lavanda gastrica. Il carbone attivo assorbe bene l’acetaminofene e quindi riduce il suo assorbimento gastrointestinale. La somministrazione di carbone attivo pone anche meno rischi di aspirazione rispetto alla lavanda gastrica. In precedenza c’era riluttanza a dare carbone attivo in overdose di acetaminofene, a causa della preoccupazione che potesse assorbire anche la NAC. Gli studi hanno dimostrato che non più del 39% di NAC orale viene assorbito quando vengono somministrati insieme. Altri studi hanno dimostrato che il carbone attivo sembra essere benefico per il risultato clinico. C’è un accordo uniforme sulla somministrazione di carbone attivo entro le prime quattro ore di overdose di acetaminofene; la somministrazione di carbone attivo dopo le prime quattro ore è un giudizio clinico ed è considerata una terapia benigna. Se si teme che altri farmaci siano stati ingeriti con l’acetaminofene, allora il carbone attivo dovrebbe essere somministrato. Ci sono raccomandazioni contrastanti riguardo alla necessità di cambiare il dosaggio di NAC orale dopo la somministrazione di carbone attivo, e anche se il dosaggio di NAC deve essere alterato affatto.

NAC funziona presumibilmente fornendo gruppi sulfidrilici per reagire con il metabolita tossico in modo che non danneggi le cellule. Se somministrato entro otto ore dall’ingestione, il NAC previene in modo affidabile la tossicità. Se la NAC viene iniziata più di otto ore dopo l’ingestione di acetaminofene, c’è un brusco calo della sua efficacia perché la cascata di eventi tossici nel fegato è già iniziata, e il rischio di necrosi epatica acuta e di morte aumenta drammaticamente.

La NAC orale (disponibile negli Stati Uniti con il nome di “Mucomyst®”) è un farmaco sicuro, è indicata nel sovradosaggio di acetaminofene durante la gravidanza, e non si verificano reazioni avverse pericolose per la vita. La raccomandazione del produttore è di evitare la somministrazione se è presente un’encefalopatia, a causa delle preoccupazioni teoriche che possa peggiorare l’encefalopatia. La NAC per via endovenosa è disponibile in commercio al di fuori degli Stati Uniti d’America (con il nome di “Parvolex®”). All’inizio del 2004, la United States Food and Drug Administration ha approvato una preparazione di NAC senza pirogeni (Acetadote) per l’infusione endovenosa continua per 20 ore (dose totale 300 mg/kg) in pazienti che si presentano entro dieci ore dall’ingestione. Questa formulazione è stata usata con successo per anni in altri paesi, tra cui Australia, Canada e Gran Bretagna. La somministrazione raccomandata prevede l’infusione di una dose di carico di 150 mg/kg in 15 minuti, seguita da un’infusione di 50 mg/kg in quattro ore; gli ultimi 100 mg/kg vengono infusi nelle restanti 16 ore del protocollo. La formulazione orale può anche essere diluita e sterilizzata con filtro da un farmacista dell’ospedale per l’uso IV. È una buona opzione nei pazienti che non possono tollerare la NAC enterale o per i quali l’assunzione enterale è controindicata. La NAC per via endovenosa è associata a reazioni allergiche come anafilassi e broncospasmo.

Nella pratica clinica, se il paziente si presenta più di otto ore dopo l’overdose di acetaminofene, allora il carbone attivo probabilmente non è utile, e la NAC dovrebbe essere iniziata immediatamente. Nelle presentazioni precedenti il medico può dare il carbone attivo non appena il paziente arriva, iniziare a dare NAC, e aspettare il livello di acetaminofene dal laboratorio. Se il paziente si presenta meno di otto ore dopo l’overdose di acetaminofene, il rischio di epatotossicità grave è stato raro. Se sono indicate dosi ripetute di carbone vegetale a causa di un altro farmaco ingerito, allora le dosi successive di carbone vegetale e NAC dovrebbero essere scaglionate ogni due ore. La NAC è più efficace se somministrata presto, ma ha ancora effetti benefici se somministrata fino a 48 ore dopo l’ingestione di acetaminofene.

In generale, la NAC orale viene somministrata per via enterale come una dose di carico di 140 mg/kg seguita da 70 mg/kg ogni quattro ore per altre 17 dosi. La NAC può essere difficile da somministrare a causa del suo sapore e della sua tendenza a causare nausea e vomito. Per massimizzare la tolleranza, può essere diluito fino a una soluzione al 5% dalle sue soluzioni disponibili in commercio al 10% o al 20%.

Gli studi di laboratorio di base dovrebbero includere bilirubina, AST, ALT, e tempo di protrombina (con INR). Gli studi devono essere ripetuti almeno ogni giorno. Una volta che è stato determinato che si è verificato un sovradosaggio potenzialmente tossico, NAC deve essere continuato per l’intero regime di 17 dosi, anche dopo che il livello di paracetamolo diventa non rilevabile nel sangue. Se si sviluppa un’insufficienza epatica, la NAC deve essere continuata oltre le 17 dosi standard finché la funzione epatica non migliora o finché il paziente non ha un trapianto di fegato.

Il tasso di mortalità da overdose di acetaminofene inizia a salire due giorni dopo l’ingestione, raggiunge un massimo il quarto giorno, e poi diminuisce gradualmente. I pazienti con un cattivo decorso dovrebbero essere identificati presto e trasferiti in un centro in grado di effettuare il trapianto di fegato.

L’acidemia è l’indicatore più infausto di una probabile mortalità e della necessità del trapianto. Un tasso di mortalità del 95% senza trapianto è stato riportato in pazienti che avevano un pH documentato inferiore a 7,30.

Altri indicatori di prognosi sfavorevole includono insufficienza renale, encefalopatia epatica di grado tre o peggio, un tempo di protrombina marcatamente elevato o un aumento del tempo di protrombina dal terzo al quarto giorno. Uno studio ha dimostrato che un livello di fattore V inferiore al 10% del normale indicava una prognosi sfavorevole (91% di mortalità), mentre un rapporto tra fattore VIII e fattore V inferiore a 30 indicava una prognosi buona (100% di sopravvivenza).

• Boutaud, O., D. M. Aronoff, J. H. Richardson, L. J. Marnett, and J. A. Oates. 2002. Determinanti della specificità cellulare dell’acetaminofene come inibitore della prostaglandina H2 sintasi. Atti della National Academy of Sciences 99(10): 7130-35. PMID 12011469. Testo completo. Recuperato 11 febbraio 2016.
• Brodie, B. B., e J. Axelrod. 1948. J. Pharmacol. Exp. Ther. 94: 29-38.
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• Nolan, C. M., R. E. Sandblom, K. E. Thummel, J. T. Slattery, and S. D. Nelson. 1994. Epatotossicità associata all’uso di acetaminofene in pazienti che ricevono una terapia multipla per la tubercolosi. Chest 105(2): 408-11. PMID 7508362.
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• Zimmerman, H. J., and W. C. Maddrey. 1995. Epatotossicità da acetaminofene (paracetamolo) con assunzione regolare di alcol: analisi dei casi di disavventura terapeutica. Epatologia 22(3): 767-73. PMID 7657281.