American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Una pillola ti fa più grande, e una pillola ti rende piccolo, e quelle che ti dà la mamma, non fanno niente affatto

-Jefferson Airplane, “White Rabbit”

In un editoriale intitolato, “Mycobacterium avium disease: Finalmente un progresso”, il dott. Joe Bates ha descritto la terapia con macrolidi per la malattia polmonare da Mycobacterium avium complex (MAC) come “il più importante progresso fatto in più di 30 anni nel trattamento della malattia polmonare da MAC” (1). Sfortunatamente, quel grado di entusiasmo iniziale si è un po’ attenuato con l’esperienza successiva. Ci sono molteplici ragioni per la difficoltà di trattare la malattia polmonare MAC, ma un sospetto ricorrente e fastidioso è che non solo i farmaci stessi sono intrinsecamente inadeguati dal punto di vista microbiologico, ma anche che non li usiamo in modo ottimale.

In questo numero del Journal, van Ingen e colleghi (pp. 559-565) esplorano alcuni fattori intriganti e potenzialmente correggibili associati alla somministrazione di farmaci MAC che potrebbero influenzare favorevolmente la risposta del trattamento MAC (2). Gli autori hanno valutato 531 analisi farmacocinetiche eseguite per 481 pazienti che ricevono regimi di trattamento a base di macrolidi multidrug per la malattia polmonare MAC. Hanno trovato che le concentrazioni sieriche di picco (Cmax) erano frequentemente al di sotto del target range per etambutolo, claritromicina e azitromicina e che la somministrazione concomitante di rifampicina ha portato a ulteriori diminuzioni della Cmax per i macrolidi, e in particolare per la claritromicina. Gli indici tradizionalmente associati all’attività battericida come il rapporto Cmax/area sotto la curva (AUC) sono stati raramente soddisfatti per qualsiasi farmaco nel regime di trattamento. Gli autori hanno concluso che i regimi attualmente raccomandati per la malattia polmonare MAC sono associati a basse concentrazioni di farmaci chiave, compresi i macrolidi, e che questo potrebbe spiegare almeno in parte gli scarsi risultati dei regimi di trattamento attualmente raccomandati per la MAC. Se è vero, la questione principale sollevata da questo articolo è se la manipolazione del dosaggio dei farmaci per mitigare le interazioni farmaco-farmaco e per ottimizzare gli indici farmacodinamici può migliorare i risultati della terapia per la malattia polmonare MAC.

Un presupposto importante su cui si basano le conclusioni di questo studio è che le capacità inibitorie minime antimicrobiche (MIC) per il MAC sono clinicamente significative, predicono la risposta in vivo agli agenti antimicrobici e possono essere utilizzate per guidare le scelte terapeutiche della malattia MAC. Ad oggi, questa ipotesi per la malattia di MAC è stata confermata solo per la claritromicina e l’azitromicina (3-7). Gli studi non hanno costantemente mostrato alcuna correlazione tra la MIC in vitro per rifampicina, etambutolo e streptomicina per la MAC e la risposta in vivo dei pazienti a questi farmaci nel contesto della terapia multifarmaco (5-7). Questa osservazione evidenzia la differenza più importante tra gli approcci al trattamento della MAC e della tubercolosi (TB). Affidarsi ai dati di suscettibilità in vitro per gli isolati MAC per determinare i regimi di trattamento fornisce potenzialmente pochi benefici e in alcuni casi può persino portare a scelte farmacologiche dannose (8). Inoltre, non ci sono “cutoff” o “breakpoints” MIC standardizzati per qualsiasi farmaco diverso dalla claritromicina per determinare la “suscettibilità” o la “resistenza” in vivo ai MAC. Questi termini, quindi, hanno nel migliore dei casi un significato limitato nel contesto della malattia polmonare MAC per farmaci diversi dai macrolidi.

La spiegazione di questo fenomeno è ancora poco compresa. In una concisa ed elegante revisione dei fattori di resistenza agli antibiotici dei micobatteri non tubercolosi (NTM), Van Ingen e collaboratori hanno notato che “la resistenza naturale ai farmaci determina una gran parte della multiresistenza ai farmaci che è comune nei NTM. Questa resistenza multifarmaco, a sua volta, è una probabile spiegazione della limitata efficacia degli attuali regimi di trattamento per la malattia NTM. Inoltre, per la maggior parte dei farmaci non esiste una chiara correlazione tra l’attività in vitro e il risultato del trattamento in vivo” (9). Un altro fattore che complica la terapia per i MAC è la dipendenza dai regimi multi-farmaco, noti per essere associati a significative interazioni farmaco-farmaco, per cui è difficile determinare il contributo di efficacia dei singoli farmaci e la loro correlazione individuale con i parametri in vitro come la MIC. Gli unici studi pubblicati di monoterapia per la malattia polmonare MAC sono stati fatti con claritromicina e azitromicina, anche se la correlazione con l’attività in vitro dei macrolidi persiste per i macrolidi anche con regimi multidrug che includono la rifampicina (3-7). Non sono stati condotti studi di monoterapia con rifampicina o etambutolo nella malattia MAC polmonare, rendendo difficile assegnare un significato in vivo alla MIC di entrambi i farmaci. Inoltre, è probabile che l’efficacia di un singolo farmaco possa essere influenzata in direzioni multiple e contrastanti quando viene dosato in regimi multi-farmaco. Per esempio, anche se i livelli ematici di etambutolo possono essere abbassati in regimi contenenti rifampicina, rendendo l’etambutolo potenzialmente meno efficace, i due farmaci possono mostrare una sinergia in vitro per uccidere i MAC, una sinergia che teoricamente potrebbe abbassare i livelli necessari di etambutolo in vivo sufficienti per l’efficacia (10). Come questi effetti siano bilanciati nel paziente con malattia polmonare da NTM sono attualmente tutt’altro che chiari.

Se non ci si può basare sulle MIC per guidare la terapia, qual è il significato dei parametri farmacodinamici target, che sono presumibilmente associati a un maggiore tempo di esposizione dei MAC a concentrazioni di antibiotico superiori alla MIC? Se, per esempio, i pazienti hanno la stessa probabilità di rispondere (o non rispondere) a regimi multifarmaco contenenti etambutolo, sia che la loro MIC per l’etambutolo sia bassa o alta, i valori Cmax, Cmax/MIC o AUC/MIC per l’etambutolo sono rilevanti e/o significativi? Come per le stesse MIC, non è certo che indici farmacodinamici insoddisfacenti o subottimali siano associati al fallimento del trattamento o, al contrario, che parametri farmacologici soddisfacenti siano associati al successo del trattamento. L’inclusione di questo tipo di dati di risultato nel presente studio sarebbe stato di grande interesse.

Ci sono dati clinici limitati, tuttavia, che supportano l’idea che l’aggiustamento del dosaggio nella malattia polmonare MAC può migliorare i risultati del trattamento. Kobashi e colleghi hanno recentemente dimostrato che un aumento della dose di claritromicina da circa 500 mg/die a 800 mg/die nei regimi multifarmaco a base di macrolidi ha migliorato significativamente il risultato microbiologico nei pazienti con malattia polmonare MAC. I livelli dei farmaci macrolidi e i dati farmacodinamici non sono stati forniti per i pazienti in questo studio (7). Forse non è sorprendente che questa apparente affermazione dello studio attuale sia stata notata con l’unico farmaco la cui MIC in vitro è correlata alla risposta al trattamento in vivo (2, 7).

Le analogie tra MAC e la terapia della TBC sono limitate, possono essere fuorvianti e sono irte di avvertenze, ma alcuni punti possono essere pertinenti. Anche se è una verità immutabile che le MIC in vitro predicono significativamente la “suscettibilità” e la “resistenza” in vivo per la TBC, non è stato dimostrato prospetticamente che il rispetto, e tanto meno l’ottimizzazione, dei parametri farmacodinamici utilizzati in questo studio sia necessario per il successo del trattamento della TBC sensibile ai farmaci. Nel trattamento della TBC, ci sono ovviamente fattori diversi dalle MIC in vitro, come l’effetto postantibiotico e le concentrazioni intracellulari del farmaco, che permettono una terapia intermittente di successo con una somministrazione del farmaco una volta alla settimana (11). È anche molto evidente, sulla base delle attuali linee guida di dosaggio, che molti pazienti sono funzionalmente “sottodosati” con rifampicina eppure in qualche modo riescono a ottenere una terapia di successo per la TBC. Il punto è che anche se le ipotesi sui livelli dei farmaci e le MIC sono pertinenti in alcuni contesti, non necessariamente estrapolano al trattamento dei patogeni micobatterici, compresa la TBC, che hanno caratteristiche non coerenti o analoghe al trattamento di altri patogeni.

L’ipotesi avanzata da questo studio è che gli aggiustamenti del dosaggio, generalmente dosi maggiori di quelle attualmente utilizzate, e le sostituzioni di farmaci, per esempio, da rifampicina a rifabutina, potrebbero migliorare le caratteristiche farmacodinamiche di questi agenti e quindi migliorare il risultato del trattamento. È degno di nota il fatto che un fattore significativo che ha influenzato le attuali linee guida di trattamento dell’American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America per la malattia polmonare MAC è stata la frequente tossicità e le intolleranze ai farmaci incontrate dai pazienti con malattia polmonare MAC, in particolare con alte dosi di macrolidi e l’inclusione di rifabutina invece di rifampicina nei regimi multifarmaco (10). Queste tossicità non sono infrequenti, in particolare nei soggetti anziani, ed è probabile che gli interventi e gli aggiustamenti che sarebbero necessari per migliorare i profili farmacologici di questi farmaci in modo sufficiente a fare una differenza terapeutica potrebbero non essere pratici o realizzabili.

I risultati della malattia polmonare MAC con la terapia “standard” a base di macrolidi sono spesso deludenti? Inequivocabilmente sì. Ci sono importanti interazioni farmaco-farmaco, in particolare tra le rifamicine e i macrolidi, che diminuiscono significativamente i livelli dei farmaci? Inequivocabilmente sì. Possiamo intervenire per migliorare i parametri farmacodinamici dei farmaci per il trattamento dei MAC? Molto probabile. La manipolazione dei dosaggi dei farmaci MAC e degli orari di dosaggio per ottimizzare gli indici farmacodinamici migliorerà i risultati della terapia per la malattia polmonare MAC? “Vai a chiedere ad Alice, penso che lei lo saprà” (Jefferson Airplane, “White Rabbit”); il che è una fortuna perché non lo sappiamo. Come discusso, ci sono valide ragioni per lo scetticismo su una risposta affermativa a questa domanda, ma deve essere sottolineato che i risultati degli autori sostengono almeno un potenziale percorso verso il controllo dei risultati del trattamento della malattia polmonare MAC per il clinico che è costretto a scelte di trattamento frustrantemente limitate e le peculiarità del trattamento MAC in generale. La risposta definitiva arriverà con uno studio prospettico della terapia della malattia polmonare MAC con la manipolazione delle dosi di farmaci per ottimizzare i parametri farmacodinamici con la successiva valutazione dei risultati del trattamento. Data la scarsità di sostegno finanziario precedente per gli studi sul trattamento dei NTM, dobbiamo anche riporre le nostre speranze nell’emergere di agenti antimicrobici con una migliore attività contro i MAC.

“Sarebbe così bello se qualcosa avesse senso per un cambiamento” (12). Inequivocabilmente, sì.