AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”
PRECAUZIONI
Eventi gravi correlati all’asma
ospedalizzazioni, Intubazioni, Morte
La sicurezza e l’efficacia di ANORO ELLIPTA in pazienti con asma non sono state stabilite. ANORO ELLIPTA non è indicato per il trattamento dell’asma.
L’uso di LABA come monoterapia (senza ICS) per l’asma è associato ad un aumentato rischio di morte legata all’asma. I dati disponibili da studi clinici controllati suggeriscono anche che l’uso di LABA come monoterapia aumenta il rischio di ospedalizzazione legata all’asma in pazienti pediatrici e adolescenti. Questi risultati sono considerati un effetto di classe della monoterapia con LABA. Quando i LABA sono usati in combinazione a dose fissa con ICS, i dati di grandi studi clinici non mostrano un aumento significativo del rischio di eventi gravi legati all’asma (ricoveri, intubazioni, morte) rispetto ai soli ICS.
Uno studio statunitense di 28 settimane, controllato con placebo, che ha confrontato la sicurezza di un altro LABA (salmeterolo) con il placebo, ciascuno aggiunto alla terapia abituale dell’asma, ha mostrato un aumento dei decessi correlati all’asma nei soggetti che hanno ricevuto il salmeterolo (13/13.176 nei soggetti trattati con salmeterolo contro 3/13.179 nei soggetti trattati con placebo; rischio relativo: 4,37 ). L’aumento del rischio di morte legata all’asma è considerato un effetto di classe dei LABA, compreso il vilanterolo, uno dei principi attivi di ANORO ELLIPTA.
Nessuno studio adeguato a determinare se il tasso di morte legata all’asma sia aumentato nei soggetti trattati con ANORO ELLIPTA è stato condotto.
I dati disponibili non suggeriscono un aumento del rischio di morte con l’uso di LABA in pazienti con BPCO.
Deterioramento della malattia ed episodi acuti
ANORO ELLIPTA non deve essere iniziato in pazienti durante episodi di BPCO in rapido deterioramento o potenzialmente pericolosi per la vita. ANORO ELLIPTA non è stato studiato in soggetti con BPCO acutamente deteriorata. L’inizio di ANORO ELLIPTA in questo contesto non è appropriato.
ANORO ELLIPTA non deve essere usato per il sollievo di sintomi acuti, cioè come terapia di salvataggio per il trattamento di episodi acuti di broncospasmo. ANORO ELLIPTA non è stato studiato nel sollievo dei sintomi acuti e dosi extra non dovrebbero essere usate per questo scopo. I sintomi acuti devono essere trattati con un beta2-agonista inalatorio a breve durata d’azione.
Quando si inizia il trattamento con ANORO ELLIPTA, i pazienti che hanno assunto beta2-agonisti orali o inalatori a breve durata d’azione su base regolare (per esempio, 4 volte al giorno) devono essere istruiti a interrompere l’uso regolare di questi farmaci e ad usarli solo per il sollievo sintomatico dei sintomi respiratori acuti. Quando prescrive ANORO ELLIPTA, l’operatore sanitario dovrebbe anche prescrivere un beta2-agonista inalatorio a breve durata d’azione e istruire il paziente su come deve essere usato. L’aumento dell’uso di beta2-agonisti per via inalatoria a breve durata d’azione è un segnale di deterioramento della malattia per il quale è indicata una pronta attenzione medica.
La BPCO può deteriorarsi acutamente in un periodo di ore o cronicamente in diversi giorni o più. Se ANORO ELLIPTA non controlla più i sintomi della broncocostrizione; il beta2-agonista inalato a breve durata d’azione del paziente diventa meno efficace; o il paziente ha bisogno di più beta2-agonista a breve durata d’azione del solito, questi possono essere marcatori di deterioramento della malattia. In questa situazione una rivalutazione del paziente e del regime di trattamento della BPCO dovrebbe essere intrapresa immediatamente.
Aumentare la dose giornaliera di ANORO ELLIPTA oltre la dose raccomandata non è appropriato in questa situazione.
Uso eccessivo di Anoro Ellipta e uso con altri beta2-agonisti a lunga durata d’azione
ANORO ELLIPTA non deve essere usato più spesso di quanto raccomandato, a dosi più alte di quelle raccomandate, o in combinazione con altri medicinali contenenti LABA, poiché può risultare un sovradosaggio. Effetti cardiovascolari clinicamente significativi e decessi sono stati riportati in associazione ad un uso eccessivo di farmaci simpaticomimetici per via inalatoria. I pazienti che usano ANORO ELLIPTA non devono usare un altro medicinale contenente un LABA (ad es, salmeterolo, formoterolo fumarato, arformoterolo tartrato, indacaterolo) per nessun motivo.
Interazioni farmacologiche con forti inibitori del citocromo P450 3A4
Si deve prestare attenzione quando si considera la co-somministrazione di ANORO ELLIPTA con ketoconazolo e altri forti inibitori noti del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad es, ritonavir, claritromicina, conivaptan, indinavir, itraconazolo, lopinavir, nefazodone, nelfinavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo) perché possono verificarsi maggiori effetti avversi cardiovascolari.
Broncospasmo paradossale
Come altri medicinali inalati, ANORO ELLIPTA può produrre broncospasmo paradossale, che può essere pericoloso per la vita. Se il broncospasmo paradossale si verifica dopo la somministrazione di ANORO ELLIPTA, deve essere trattato immediatamente con un broncodilatatore inalatorio a breve durata d’azione; ANORO ELLIPTA deve essere interrotto immediatamente; e deve essere istituita una terapia alternativa.
Reazioni di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità come anafilassi, angioedema, rash e orticaria possono verificarsi dopo la somministrazione di ANORO ELLIPTA. Interrompere ANORO ELLIPTA se si verificano tali reazioni. Ci sono state segnalazioni di reazioni anafilattiche in pazienti con grave allergia alle proteine del latte dopo l’inalazione di altri farmaci in polvere contenenti lattosio; pertanto, i pazienti con grave allergia alle proteine del latte non devono usare ANORO ELLIPTA.
Effetti cardiovascolari
Vilanterolo, come altri beta2-agonisti, può produrre un effetto cardiovascolare clinicamente significativo in alcuni pazienti come misurato da aumenti della frequenza del polso, pressione sanguigna sistolica o diastolica, o sintomi. Se si verificano tali effetti, potrebbe essere necessario interrompere ANORO ELLIPTA. Inoltre, è stato riportato che i beta-agonisti producono cambiamenti elettrocardiografici, come appiattimento dell’onda T, prolungamento dell’intervallo QTc e depressione del segmento ST, sebbene il significato clinico di questi risultati sia sconosciuto. Sono stati riportati casi mortali in associazione con l’uso eccessivo di farmaci simpaticomimetici inalati.
Pertanto, ANORO ELLIPTA deve essere usato con cautela in pazienti con disturbi cardiovasculardis, specialmente insufficienza coronarica, aritmie cardiache e ipertensione.
In uno studio di 52 settimane di soggetti con BPCO, i tassi aggiustati per l’esposizione per qualsiasi evento cardiaco avverso principale in trattamento, comprese le emorragie non fatali del sistema nervoso centrale e le condizioni cerebrovascolari, l’infarto miocardico non fatale, l’infarto miocardico acuto non fatale e la morte in trattamento accertata dovuta a eventi cardiovascolari, erano 2.2 per 100 anni-paziente per fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo 100 mcg/62,5 mcg/100 mcg (n = 4.151), 1,9 per 100 anni-paziente per fluticasone furoato/vilanterolo 100 mcg/25 mcg (n = 4.134), e 2,2 per 100 anni-paziente per ANORO ELLIPTA (n = 2.070). I decessi accertati in trattamento a causa di eventi cardiovascolari si sono verificati in 20 dei 4.151 pazienti (0,54 per 100 anni-paziente) che ricevevano fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo, 27 dei 4.134 pazienti (0,78 per 100 anni-paziente) che ricevevano fluticasone furoato/vilanterolo, e 16 dei 2.070 pazienti (0.94 per 100 anni-paziente) che ricevono ANORO ELLIPTA.
Condizioni coesistenti
ANORO ELLIPTA, come tutti i farmaci contenenti ammine simpaticomimetiche, deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi convulsivi o tireotossicosi e in quelli che sono insolitamente reattivi alle ammine simpaticomimetiche. Dosi dell’albuterolo, agonista beta2-adrenocettore correlato, quando somministrato per via endovenosa, sono state riportate per aggravare il diabete mellito preesistente e la chetoacidosi.
Peggioramento del glaucoma ad angolo stretto
ANORO ELLIPTA deve essere usato con cautela in pazienti con glaucoma ad angolo stretto. I prescrittori ed i pazienti devono essere attenti ai segni ed ai sintomi del glaucoma ad angolo stretto acuto (per esempio, dolore o disagio oculare, visione offuscata, aloni visivi o immagini colorate in associazione con occhi rossi da congestione congiuntivale ed edema corneale). Istruire i pazienti di consultare immediatamente un operatore sanitario se si sviluppa uno qualsiasi di questi segni o sintomi.
Peggioramento della ritenzione urinaria
ANORO ELLIPTA deve essere usato con cautela nei pazienti con ritenzione urinaria. I prescrittori e i pazienti devono essere attenti ai segni e ai sintomi della ritenzione urinaria (per esempio, difficoltà a passare l’urina, minzione dolorosa), specialmente nei pazienti con iperplasia prostatica o ostruzione del collo della vescica. Istruire i pazienti di consultare immediatamente un operatore sanitario se uno qualsiasi di questi segni o sintomi si sviluppa.
Ipopotassiemia e iperglicemia
I farmaci agonisti beta-adrenergici possono produrre una significativa ipopotassiemia in alcuni pazienti, possibilmente attraverso lo spostamento intracellulare, che ha il potenziale di produrre effetti cardiovascolari avversi. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede un’integrazione. I farmaci beta-agonisti possono produrre iperglicemia transitoria in alcuni pazienti.
In 4 studi clinici della durata di 6 mesi che hanno valutato ANORO ELLIPTA in soggetti con BPCO, non c’è stata evidenza di un effetto del trattamento sul glucosio o sul potassio nel siero.
Informazioni per il paziente
Avvisare il paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI SUL PAZIENTE e Istruzioni per l’uso).
Eventi gravi correlati all’asma
ANORO ELLIPTA non è indicato per il trattamento dell’asma. Informare i pazienti che i LABA, come il vilanterolo (uno dei principi attivi in ANORO ELLIPTA), quando usati da soli (senza ICS) per l’asma aumentano il rischio di ospedalizzazione legata all’asma o di morte legata all’asma.
Non per sintomi acuti
Informare i pazienti che ANORO ELLIPTA non è destinato ad alleviare i sintomi acuti della BPCO e le dosi extra non devono essere usate per questo scopo. Consigliare ai pazienti di trattare i sintomi acuti con un beta2-agonista inalatorio a breve durata d’azione come l’albuterolo. Fornire ai pazienti tale medicina e istruirli su come deve essere usata.
Istruire i pazienti a cercare immediatamente un medico se si verifica uno dei seguenti casi:
- Riduzione dell’efficacia dei beta2-agonisti per via inalatoria a breve durata d’azione
- Necessità di più inalazioni del solito di beta2-agonisti per via inalatoria a breve durata d’azione
- Riduzione significativa della funzione polmonare come indicato dal medico
Dire ai pazienti che non devono interrompere la terapia con ANORO ELLIPTA senza la guida del fornitore di assistenza sanitaria poiché i sintomi possono ripresentarsi dopo la sospensione.
Non usare altri beta2-agonisti a lunga durata d’azione
Istruire i pazienti a non usare altri medicinali contenenti un LABA. I pazienti non devono usare più della dose giornaliera raccomandata di ANORO ELLIPTA.
Informare i pazienti che hanno preso regolarmente beta2-agonisti per via inalatoria a breve durata d’azione di interrompere l’uso regolare di questi prodotti e usarli solo per il sollievo sintomatico dei sintomi acuti.
Broncospasmo paradossale
Come altri medicinali inalati, ANORO ELLIPTA può causare broncospasmo paradossale. Se il broncospasmo paradossale si verifica, istruire i pazienti di interrompere ANORO ELLIPTA e contattare il loro fornitore di assistenza sanitaria immediatamente.
Rischi associati alla terapia con beta-agonisti
Informare i pazienti degli effetti avversi associati con beta2-agonisti, come palpitazioni, dolore al petto, frequenza cardiaca rapida, tremore o nervosismo.
Peggioramento del glaucoma ad angolo stretto
Informare i pazienti di essere attenti ai segni e sintomi del glaucoma ad angolo stretto acuto (per es, dolore o disagio oculare, visione offuscata, aloni visivi o immagini colorate in associazione con occhi rossi da congestione congiuntivale ed edema corneale). Istruire i pazienti di consultare un operatore sanitario immediatamente se uno qualsiasi di questi segni o sintomi si sviluppano.
Peggioramento della ritenzione urinaria
Insegnare ai pazienti di essere attenti ai segni e sintomi di ritenzione urinaria (ad esempio, difficoltà a passare l’urina, minzione dolorosa). Istruire i pazienti di consultare immediatamente un operatore sanitario se uno qualsiasi di questi segni o sintomi si sviluppa.
I marchi sono di proprietà o concessi in licenza al gruppo di società GSK. ANORO ELLIPTA è stato sviluppato in collaborazione con Innoviva.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Anoro Ellipta
Nessuno studio di cancerogenicità, mutagenicità o compromissione della fertilità è stato condotto con ANORO ELLIPTA; tuttavia, sono disponibili studi per i singoli componenti, umeclidinium e vilanterol, come descritto di seguito.
Umeclidinio
L’umeclidinio non ha prodotto aumenti correlati al trattamento nell’incidenza di tumori in studi di inalazione di 2 anni su ratti e topi a dosi inalate fino a 137 e 295/200 mcg/kg/giorno (maschio/femmina), rispettivamente (circa 20 e 25/20 volte la MRHDID negli adulti su una base AUC, rispettivamente).
Umeclidinium è risultato negativo nei seguenti test di genotossicità: test di Ames in vitro, test del linfoma di topo in vitro e test del micronucleo del midollo osseo di ratto in vivo.
Nessuna evidenza di compromissione della fertilità è stata osservata in ratti maschi e femmine a dosi sottocutanee fino a 180 mcg/kg/giorno e a dosi inalate fino a 294 mcg/kg/giorno, rispettivamente (circa 100 e 50 volte, rispettivamente, la MRHDID negli adulti su base AUC).
Vilanterolo
In uno studio di carcinogenicità di 2 anni nei topi, il vilanterolo ha causato un aumento statisticamente significativo di adenomi tubulostromici ovarici nelle femmine ad una dose di inalazione di 29.500 mcg/kg/giorno (circa 7.800 volte la MRHDID negli adulti su base AUC). Nessun aumento dei tumori è stato visto ad una dose di inalazione di 615 mcg/kg/giorno (circa 210 volte la MRHDID negli adulti su una base AUC).
In uno studio di carcinogenicità di 2 anni nei ratti, il vilanterolo ha causato aumenti statisticamente significativi dei leiomiomi mesovarici nelle femmine e l’accorciamento della latenza dei tumori pituitari a dosi di inalazione maggiori o uguali a 84,4 mcg/kg/giorno (maggiori o uguali a circa 20 volte la MRHDID negli adulti su base AUC). Nessun tumore è stato visto ad una dose di inalazione di 10,5 mcg/kg/giorno (approssimativamente equivalente alla MRHDID negli adulti su una base AUC).
Questi risultati di tumore nei roditori sono simili a quelli riportati precedentemente per altri farmaci agonisti beta-adrenergici. La rilevanza di questi risultati per l’uso umano è sconosciuta.
Vilanterol è risultato negativo nei seguenti test di genotossicità: il test di Ames in vitro, il test del micronucleo del midollo osseo di ratto in vivo, il test della sintesi non programmata del DNA (UDS) del ratto in vivo e il test delle cellule di criceto siriano (SHE) in vitro. Vilanterol è risultato equivoco nel test in vitro del linfoma del topo.
Nessuna prova di compromissione della fertilità è stata osservata nei ratti maschi e femmine a dosi di vilanterolo inalato fino a 31.500 e 37.100 mcg/kg/giorno, rispettivamente (entrambi circa 5.490 volte la MRHDID basata sull’AUC).
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riassunto del rischio
Non ci sono dati sufficienti sull’uso di ANORO ELLIPTA o dei suoi singoli componenti, umeclidinio e vilanterolo, in donne in gravidanza per informare un rischio associato al farmaco. Negli studi sulla riproduzione animale, l’umeclidinio somministrato per inalazione o per via sottocutanea a ratti e conigli gravidi non è stato associato ad effetti avversi sullo sviluppo embriofetale ad esposizioni di circa 50 e 200 volte, rispettivamente, l’esposizione umana alla massima dose giornaliera raccomandata per l’inalazione (MRHDID). Il Vilanterol somministrato per inalazione a ratti e conigli gravidi non ha prodotto anomalie strutturali fetali a esposizioni pari a circa 70 volte la MRHDID. (Vedi Dati.)
Il rischio stimato di difetti maggiori alla nascita e di aborto spontaneo per le popolazioni indicate non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio stimato di difetti di nascita maggiori e di aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è dal 2% al 4% e dal 15% al 20%, rispettivamente.
Considerazioni cliniche
Lavoro e parto
Non ci sono studi sull’uomo che valutino gli effetti di ANORO ELLIPTA, umeclidinium o vilanterol durante il lavoro e il parto. A causa della potenziale interferenza dei beta-agonisti con la contrattilità uterina, l’uso di ANORO ELLIPTA durante il travaglio deve essere limitato a quei pazienti in cui i benefici superano chiaramente i rischi.
Dati
Dati sugli animali
La combinazione di umeclidinio e vilanterolo non è stata studiata in animali gravidi. Gli studi in animali gravidi sono stati condotti con umeclidinium e vilanterol singolarmente.
Umeclidinium
In studi separati sullo sviluppo embriofetale, ratti e conigli gravidi hanno ricevuto umeclidinium durante il periodo di organogenesi a dosi fino a circa 50 e 200 volte l’MRHDID, rispettivamente (su base AUC a dosi materne di inalazione fino a 278 mcg/kg/giorno nei ratti e a dosi materne sottocutanee fino a 180 mcg/kg/giorno nei conigli). Nessuna evidenza di effetti teratogeni è stata osservata in entrambe le specie.
In uno studio sullo sviluppo perinatale e postnatale nei ratti, le madri hanno ricevuto umeclidinium durante la tarda gestazione e i periodi di allattamento senza evidenza di effetti sullo sviluppo della prole a dosi fino a circa 26 volte il MRHDID (su una base AUC a dosi materne sottocutanee fino a 60 mcg/kg/giorno).
Vilanterolo
In studi separati sullo sviluppo embriofetale, ratti e conigli gravidi hanno ricevuto vilanterolo durante il periodo dell’organogenesi a dosi fino a circa 13. 000 e 450 volte, rispettivamente, la MRHDID,000 e 450 volte, rispettivamente, la MRHDID (su base mcg/m2 a dosi di inalazione materna fino a 33.700 mcg/kg/giorno nei ratti e su base AUC a dosi di inalazione materna fino a 5.740 mcg/kg/giorno nei conigli). Nessuna evidenza di anomalie strutturali è stata osservata a qualsiasi dose nei ratti o nei conigli fino a circa 70 volte l’MRHDID (su base AUC a dosi materne fino a 591 mcg/kg/giorno nei conigli). Tuttavia, variazioni scheletriche fetali sono state osservate nei conigli a circa 450 volte la MRHDID (su una base AUC a dosi materne inalate o sottocutanee di 5.740 o 300 mcg/kg/giorno, rispettivamente). Le variazioni scheletriche includevano un’ossificazione diminuita o assente nel centro vertebrale cervicale e nei metacarpi.
In uno studio sullo sviluppo perinatale e postnatale nei ratti, le madri hanno ricevuto vilanterolo durante la tarda gestazione e i periodi di allattamento a dosi fino a circa 3.900 volte la MRHDID (su una base mcg/m2 a dosi orali materne fino a 10.000 mcg/kg/giorno). Non sono state osservate prove di effetti sullo sviluppo della prole.
Allattamento
Riassunto del rischio
Non ci sono informazioni disponibili sulla presenza di umeclidinio o vilanterolo nel latte umano, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. L’umeclidinio è stato rilevato nel plasma della prole di ratti in allattamento trattati con umeclidinio, suggerendo la sua presenza nel latte materno. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre per ANORO ELLIPTA e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da umeclidinium o vilanterol o dalla condizione materna sottostante.
Dati
Somministrazione sottocutanea di umeclidinio a ratti in allattamento a ≥60 mcg/kg/die ha prodotto un livello quantificabile di umeclidinio in 2 dei 54 cuccioli, che può indicare il trasferimento di umeclidinio nel latte.
Uso pediatrico
ANORO ELLIPTA non è indicato per l’uso nei bambini. La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Sulla base dei dati disponibili, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di ANORO ELLIPTA nei pazienti geriatrici, ma non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni individui più anziani.
Gli studi clinici di ANORO ELLIPTA per la BPCO hanno incluso 2.143 soggetti di età pari o superiore a 65 anni e 478 soggetti di età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell’efficacia tra questi soggetti e quelli più giovani, e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra gli anziani e i soggetti più giovani.
Improbabilità epatica
I pazienti con moderata compromissione epatica (punteggio Child-Pugh di 7-9) non hanno mostrato aumenti rilevanti nella Cmax o nell’AUC, né il legame proteico è risultato diverso tra i soggetti con moderata compromissione epatica e i loro controlli sani. Non sono stati eseguiti studi in soggetti con grave compromissione epatica.
Malattia renale
Non ci sono stati aumenti significativi nell’esposizione a umeclidinio o vilanterolo in soggetti con grave compromissione renale (CrCl <30 mL/min) rispetto ai soggetti sani. Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.