EFFETTI COLLATERALI
Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono discusse in dettaglio in altre sezioni dell’etichetta:
- Aumento della mortalità, infarto miocardico, ictus, e tromboembolia
- Aumento della mortalità e/o aumento del rischio di progressione o recidiva del tumore in pazienti con cancro
- Ipertensione
- Seizures
- Aplasia dei globuli rossi Aplasia
- Reazioni allergiche gravi
- Reazioni cutanee gravi
Esperienza negli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di altri farmaci e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Pazienti con malattia renale cronica
Pazienti adulti
Le reazioni avverse sono state determinate sulla base dei dati raccolti da 5 studi randomizzati, controllati e attivi di Aranesp per un totale di 1357 pazienti (Aranesp 766, epoetina alfa 591). La durata mediana dell’esposizione per i pazienti che ricevevano Aranesp era di 340 giorni, con 580 pazienti esposti per più di 6 mesi e 360 pazienti esposti per più di 1 anno. La dose mediana (25°, 75° percentile) corretta per il peso di Aranesp è stata di 0,50 mcg/kg (0,32, 0,81). L’età mediana (range) dei pazienti cui è stato somministrato Aranesp era di 62 anni (da 18 a 88). Nel gruppo Aranesp, il 55% era maschio, il 72% era bianco, l’83% era in dialisi e il 17% non era in dialisi.
La tabella 5 elenca le reazioni avverse verificatesi in ≥ 5% dei pazienti trattati con Aranesp.
Tabella 5. Reazioni avverse verificatesi in ≥ 5% dei pazienti con CKD
| Reazione avversa | Pazienti trattati con Aranesp (n = 766) |
| Ipertensione | 31% |
| Dispnea | 17% |
| Edema periferico | 17% |
| Tosse | 12% |
| Ipotensione procedurale | 10% |
| Angina pectoris | 8% |
| Complicazioni dell’accesso vascolare | 8% |
| Sovraccarico di liquidi | 7% |
| Rash/Eritema | 5% |
| Trombosi trombosi dell’innesto | 5% |
I tassi di reazioni avverse con la terapia Aranesp erano simili a quelli osservati con altre eritropoietine ricombinanti in questi studi.
Pazienti pediatrici
Le reazioni avverse sono state determinate sulla base dei dati aggregati di 2 studi randomizzati e controllati. In uno studio, Aranesp è stato somministrato a 81 pazienti pediatrici con CKD che avevano concentrazioni di emoglobina stabili mentre ricevevano precedentemente epoetina alfa. In un secondo studio, Aranesp è stato somministrato a 114 pazienti pediatrici anemici con CKD che ricevevano o non ricevevano dialisi per il trattamento iniziale dell’anemia. In questi studi, le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate con Aranesp erano ipertensione e convulsioni. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state ipertensione, dolore al sito di iniezione, rash e convulsioni. La somministrazione di Aranesp è stata interrotta a causa del dolore al sito di iniezione in 2 pazienti e dell’ipertensione in 3 pazienti.
Pazienti con cancro che ricevono la chemioterapia
Le reazioni avverse si sono basate sui dati di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di Aranesp in 597 pazienti (Aranesp 301, placebo 296) con cancro del polmone a piccole cellule in stadio esteso (SCLC) che ricevono la chemioterapia a base di platino. Tutti i pazienti erano bianchi, il 64% erano maschi e l’età mediana era di 61 anni (range: da 28 a 82 anni); il 25% della popolazione dello studio proveniva da Nord America, Europa occidentale e Australia. I pazienti hanno ricevuto Aranesp alla dose di 300 mcg o placebo settimanalmente per 4 settimane e poi ogni 3 settimane per un totale di 24 settimane, e la durata mediana dell’esposizione è stata di 19 settimane (range: da 1 a 26 settimane).
Le reazioni avverse sono state anche basate sui dati di 7 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, compreso lo studio SCLC descritto sopra, che ha arruolato 2112 pazienti (Aranesp 1203, placebo 909) con tumori maligni non mieloidi. La maggior parte dei pazienti erano bianchi (95%), maschi (52%) e l’età mediana era di 63 anni (range: da 18 a 91 anni); il 73% della popolazione dello studio proveniva dal Nord America, dall’Europa occidentale e dall’Australia. Il dosaggio e gli orari variavano a seconda dello studio da una volta alla settimana a una volta ogni 4 settimane, e la durata mediana dell’esposizione era di 12 settimane (range: da 1 a 27 settimane).
Tabella 6. Reazioni avverse trombovascolari in pazienti sottoposti a chemioterapia
| Reazione avversa | Studio SCLC | Tutti gli studi controllati con placebocontrollati Studi |
||
| Aranesp (n = 301) |
Placebo (n = 296) |
Aranesp (n = 2888) |
Placebo (n = 1742) |
|
| Reazioni avverse tromboemboliche, n (%) | 25 (8.3%) | 13 (4,4%) | 147 (5,1%) | 64 (3.7%) |
| Arterioso | 9 (3%) | 3 (1 %) | 33 (1,1%) | 11 (0,6%) |
| Infarto miocardico | 5 (1,7%) | 0 | 18 (0.6%) | 5 (0,3%) |
| Venoso | 16 (5,3%) | 10 (3,4%) | 118 (4,1%) | 55 (3,2%) |
| Embolia polmonare | 5 (1.7%) | 3 (1%) | 43 (1,5%) | 14 (0,8%) |
| Disturbi cerebrovascolari* | 14 (4,7%) | 9 (3%) | 38 (1.3%) | 23 (1,3%) |
| * “Disturbi cerebrovascolari” comprende emorragie del SNC e incidenti cerebrovascolari (ischemici ed emorragici). Gli eventi in questa categoria possono anche essere inclusi sotto “reazioni avverse tromboemboliche.” | ||||
In aggiunta alle reazioni avverse trombovascolari, dolore addominale ed edema si sono verificati con una maggiore incidenza nei pazienti che assumevano Aranesp rispetto ai pazienti con placebo. Tra tutti gli studi controllati con placebo, il dolore addominale (13,2% vs. 9,4%) e l’edema (12,8% vs. 9,7%) sono stati riportati con maggiore frequenza nei pazienti che ricevevano Aranesp rispetto al gruppo placebo. Nello studio SCLC l’incidenza di dolore addominale (10,3% vs. 3,4%) e di edema (5,6% vs. 5,1%) nei pazienti trattati con Aranesp rispetto a quelli che ricevevano il placebo.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-marketing di Aranesp.
Perché la segnalazione di reazioni avverse postmarketing è volontaria e da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
- Seizures
- Aplasia dei globuli rossi puri
- Reazioni allergiche gravi
- Reazioni cutanee gravi
Immunogenicità
Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità.
Negli studi clinici, la percentuale di pazienti con anticorpi contro Aranesp è stata esaminata utilizzando il test Biacore®. Sono stati analizzati i sieri di 1501 pazienti con CKD e 1159 pazienti con cancro. Al basale, prima del trattamento con Aranesp, sono stati rilevati anticorpi vincolanti in 59 pazienti (4%) con CKD e 36 pazienti con cancro (3%). Durante la terapia con Aranesp (range: da 22 a 177 settimane), è stato prelevato un campione di follow-up. Un ulteriore paziente con CKD e 8 ulteriori pazienti con cancro hanno sviluppato anticorpi in grado di legare Aranesp. In due studi su pazienti pediatrici con CKD di età compresa tra 2 e 16 anni, 20 dei 111 pazienti con CKD (18%) sottoposti a dialisi e 6 dei 69 pazienti (9%) non sottoposti a dialisi avevano anticorpi anti-ESA al basale. Durante la terapia, 4 ulteriori pazienti in dialisi e 4 ulteriori pazienti non in dialisi hanno sviluppato anticorpi in grado di legare Aranesp.
Nessuno dei pazienti aveva anticorpi in grado di neutralizzare l’attività di Aranesp o l’eritropoietina endogena al basale o alla fine dello studio. Nessuna sequela clinica coerente con la PRCA è stata associata alla presenza di questi anticorpi.
L’incidenza della formazione di anticorpi è altamente dipendente dalla sensibilità e specificità del test. Inoltre, l’incidenza osservata della positività dell’anticorpo (compreso l’anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori, tra cui la metodologia del test, la manipolazione del campione, il momento della raccolta del campione, i farmaci concomitanti e la malattia sottostante. Per queste ragioni, il confronto dell’incidenza degli anticorpi ad Aranesp con l’incidenza degli anticorpi ad altri prodotti può essere fuorviante.
Gli anticorpi neutralizzanti alla darbepoetina alfa che reagiscono in modo incrociato con l’eritropoietina endogena e altri ESA possono provocare PRCA o anemia grave (con o senza altre citopenie)
Leggi tutte le informazioni sulla prescrizione FDA per Aranesp (Darbepoetina Alfa)