Brilinta

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’Azione

Ticagrelor e il suo principale metabolita interagiscono reversibilmente con il recettore P2Y ADP delle piastrine per prevenire la trasduzione del segnale e l’attivazione delle piastrine. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono approssimativamente equipotenti.

Farmacodinamica

L’inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) da parte di ticagrelor e clopidogrel è stata confrontata in uno studio di 6 settimane esaminando gli effetti di inibizione piastrinica sia acuta che cronica in risposta a 20 μM ADP come agonista dell’aggregazione piastrinica.

L’insorgenza dell’IPA è stata valutata il giorno 1 dello studio dopo dosi di carico di 180 mg di ticagrelor o 600 mg di clopidogrel. Come mostrato nella Figura 4, l’IPA è stato maggiore nel gruppo ticagrelor in tutti i punti temporali. L’effetto IPA massimo di ticagrelor è stato raggiunto a circa 2 ore, ed è stato mantenuto per almeno 8 ore.

L’offset di IPA è stato esaminato dopo 6 settimane su ticagrelor 90 mg due volte al giorno o clopidogrel 75 mg al giorno, sempre in risposta a 20 μM ADP.

Come mostrato nella Figura 5, IPA massimo medio dopo l’ultima dose di ticagrelor era 88% e 62% per clopidogrel. L’inserto in Figura 5 mostra che dopo 24 ore, IPA nel gruppo ticagrelor (58%) era simile a IPA nel gruppo clopidogrel (52%), indicando che i pazienti che mancano una dose di ticagrelor sarebbe ancora mantenere IPA simile al trough IPA dei pazienti trattati con clopidogrel. Dopo 5 giorni, l’IPA nel gruppo ticagrelor era simile all’IPA nel gruppo placebo. Non è noto come il rischio di sanguinamento o il rischio trombotico segua l’IPA, sia per ticagrelor che per clopidogrel.

Figura 4 : Inibizione media dell’aggregazione piastrinica (±SE) dopo singole dosi orali di placebo, 180 mg di ticagrelor o 600 mg di clopidogrel

Figura 5 : Inibizione media dell’aggregazione piastrinica (IPA) dopo 6 settimane con placebo, ticagrelor 90 mg due volte al giorno o clopidogrel 75 mg al giorno

Il passaggio da clopidogrel a BRILINTA ha determinato un aumento assoluto dell’IPA del 26.4% e da BRILINTA a clopidogrel ha portato ad una diminuzione assoluta dell’IPA del 24,5%. I pazienti possono essere passati da clopidogrel a BRILINTA senza interruzione dell’effetto antiaggregante.

Farmacocinetica

Ticagrelor dimostra una farmacocinetica proporzionale alla dose, che è simile in pazienti e volontari sani.

Assorbimento

BRILINTA può essere assunto con o senza cibo. L’assorbimento di ticagrelor avviene con un tmax mediano di 1,5 h (range 1,0—4,0). La formazione del principale metabolita circolante AR-C124910XX (attivo) da ticagrelor avviene con un tmax mediano di 2,5 h (range 1,5-5,0).

La biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è circa 36% (range 30%-42%). L’ingestione di un pasto ricco di grassi non ha avuto alcun effetto sulla Cmax di ticagrelor, ma ha provocato un aumento del 21% dell’AUC. La Cmax del suo metabolita principale è stata diminuita del 22% con nessun cambiamento nell’AUC.

BRILINTA come compresse frantumate mescolate in acqua, somministrate per via orale o attraverso un sondino nasogastrico nello stomaco, è bioequivalente alle compresse intere (AUC e Cmax entro l’80-125% per ticagrelor e AR-C124910XX) con un tmax mediano di 1,0 ore (range 1,0 – 4,0) per ticagrelor e 2,0 ore (range 1.0 – 8.0) per AR-C124910XX.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario di ticagrelor è 88 L. Ticagrelor e il metabolita attivo sono ampiamente legati alle proteine plasmatiche umane (>99%).

Metabolismo

CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del suo principale metabolita attivo. Ticagrelor e il suo principale metabolita attivo sono deboli substrati e inibitori della P-glicoproteina. L’esposizione sistemica al metabolita attivo è circa 30-40% dell’esposizione di ticagrelor.

Escrezione

La via principale di eliminazione di ticagrelor è il metabolismo epatico. Quando viene somministrato ticagrelor radiomarcato, il recupero medio della radioattività è circa 84% (58% nelle feci, 26% nelle urine). I recuperi di ticagrelor e del metabolita attivo nelle urine erano entrambi inferiori all’1% della dose. La via primaria di eliminazione per il principale metabolita di ticagrelor è molto probabilmente la secrezione biliare. Il t medio è di circa 7 ore per ticagrelor e 9 ore per il metabolita attivo.

Popolazioni specifiche

Gli effetti di età, sesso, etnia, insufficienza renale e insufficienza epatica lieve sulla farmacocinetica di ticagrelor sono presentati nella Figura 6. Gli effetti sono modesti e non richiedono un aggiustamento della dose.

Pazienti con malattia renale allo stadio finale in emodialisi

Nei pazienti con malattia renale allo stadio finale in emodialisi l’AUC e la Cmax di BRILINTA 90 mg somministrati in un giorno senza dialisi erano rispettivamente il 38% e il 51% più alti, rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Un aumento simile dell’esposizione è stato osservato quando BRILINTA è stato somministrato immediatamente prima della dialisi, dimostrando che BRILINTA non è dializzabile. L’esposizione del metabolita attivo è aumentata in misura minore. L’effetto IPA di BRILINTA era indipendente dalla dialisi nei pazienti con malattia renale allo stadio finale e simile agli adulti sani con funzione renale normale.

Figura 6 : Impatto dei fattori intrinseci sulla farmacocinetica del ticagrelor

Effetti di altri farmaci su BRILINTA

CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del suo principale metabolita attivo. Gli effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica di ticagrelor sono presentati nella Figura 7 come variazione relativa al ticagrelor somministrato da solo (test/riferimento). Gli inibitori forti del CYP3A (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo e claritromicina) aumentano sostanzialmente l’esposizione a ticagrelor. Gli inibitori moderati del CYP3A hanno effetti minori (ad esempio, diltiazem). Gli induttori del CYP3A (ad es. rifampicina) riducono sostanzialmente i livelli ematici di ticagrelor. Gli inibitori della P-gp (ad es. ciclosporina) aumentano l’esposizione a ticagrelor.

La co-somministrazione di 5 mg di morfina per via endovenosa con 180 mg di dose di carico di ticagrelor ha diminuito l’esposizione media osservata di ticagrelor fino al 25% negli adulti sani e fino al 36% nei pazienti con ACS sottoposti a PCI. Il Tmax è stato ritardato di 1-2 ore. L’esposizione del metabolita attivo è diminuita in misura simile. La co-somministrazione di morfina non ha ritardato o diminuito l’inibizione piastrinica negli adulti sani. L’aggregazione piastrinica media era più alta fino a 3 ore dopo la dose di carico nei pazienti ACS co-somministrati con morfina.

La co-somministrazione di fentanyl endovena con 180 mg di dose di carico di ticagrelor in pazienti ACS sottoposti a PCI ha avuto effetti simili sull’esposizione di ticagrelor e sull’inibizione piastrinica.

Figura 7 : Effetto dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica di ticagrelor

Effetto di BRILINTA su altri farmaci

Studi di metabolismo in vitro dimostrano che ticagrelor e il suo principale metabolita attivo sono deboli inibitori del CYP3A4, potenziali attivatori del CYP3A5 e inibitori del trasportatore P-gp. Ticagrelor e AR-C124910XX hanno dimostrato di non avere alcun effetto inibitorio sull’attività del CYP1A2, CYP2C19 e CYP2E1 umano. Per gli effetti specifici in vivo sulla farmacocinetica di simvastatina, atorvastatina, etinil estradiolo, levonorgesterolo, tolbutamide, digossina e ciclosporina, vedi Figura 8.

Figura 8 : Impatto di BRILINTA sulla farmacocinetica dei farmaci co-somministrati

Farmacogenetica

In una coorte di studio genetico di PLATO, il tasso di eventi trombotici CV nel braccio BRILINTA non dipendeva dallo stato di perdita di funzione del CYP2C19.

Studi clinici

Sindromi coronariche acute e prevenzione secondaria dopo infarto miocardico

PLATO

PLATO (NCT00391872) era uno studio randomizzato in doppio cieco che confrontava BRILINTA (N=9333) con clopidogrel (N=9291), entrambi somministrati in combinazione con aspirina e altra terapia standard, in pazienti con sindromi coronariche acute (ACS), che si sono presentati entro 24 ore dall’inizio dell’episodio più recente di dolore o sintomi al petto. L’endpoint primario dello studio era l’insieme della prima occorrenza di morte cardiovascolare, MI non fatale (escluso il MI silente), o ictus non fatale.

I pazienti che erano già stati trattati con clopidogrel potevano essere arruolati e randomizzati a entrambi i trattamenti dello studio. I pazienti con precedente emorragia intracranica, sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 6 mesi, o con diatesi emorragica nota o disturbo della coagulazione sono stati esclusi. I pazienti che assumevano anticoagulanti sono stati esclusi dalla partecipazione e i pazienti che hanno sviluppato un’indicazione per l’anticoagulazione durante lo studio sono stati interrotti dal farmaco in studio. I pazienti potevano essere inclusi se c’era l’intenzione di gestire l’ACS medicalmente o invasivamente, ma la randomizzazione dei pazienti non è stata stratificata da questo intento.

Tutti i pazienti randomizzati a BRILINTA hanno ricevuto una dose di carico di 180 mg seguita da una dose di mantenimento di 90 mg due volte al giorno. I pazienti nel braccio clopidogrel sono stati trattati con una dose di carico iniziale di clopidogrel 300 mg, se la terapia con clopidogrel non era già stata data. I pazienti sottoposti a PCI potevano ricevere ulteriori 300 mg di clopidogrel a discrezione dello sperimentatore. Una dose di mantenimento giornaliera di aspirina 75-100 mg è stata raccomandata, ma dosi di mantenimento più elevate di aspirina sono state consentite secondo il giudizio locale. I pazienti sono stati trattati per almeno 6 mesi e per un massimo di 12 mesi.

I pazientiPLATO erano prevalentemente maschi (72%) e caucasici (92%). Circa il 43% dei pazienti aveva >65 anni e il 15% aveva >75 anni. L’esposizione mediana al farmaco in studio è stata di 276 giorni. Circa la metà dei pazienti ha ricevuto clopidogrel prima dello studio e circa il 99% dei pazienti ha ricevuto aspirina in qualche momento durante il PLATO. Circa il 35% dei pazienti stava ricevendo una statina al basale e il 93% ha ricevuto una statina durante il PLATO.

La tabella 7 mostra i risultati dello studio per l’endpoint primario composito e il contributo di ogni componente all’endpoint primario. Analisi separate dell’endpoint secondario sono mostrate per l’occorrenza complessiva di morte CV, MI e ictus e per la mortalità complessiva.

Tabella 7 : Pazienti con eventi di esito (PLATO)

	BRILINTA* N=9333	Clopidogrel N=9291	Hazard Ratio (95% CI)	p-valore
	Eventi / 1000 anni paziente	Eventi / 1000 anni paziente
Composto di morte CV, MI o ictus	111	131	0.84 (0,77. 0,92)	0,0003
Morte CV	32	43	0.74
Mi non fatale	64	76	0,84
	Ictus non fatale	15	12	1.24
Esiti secondari†
morte CV	45	57	0,79 (0,69,0,91)	0.0013
MI‡	65	76	0,84 (0,75,0,95)	0,0045
Stroke‡	16	14	1,17(0,91. 1.52)	0.22
	Mortalità per tutte le cause	51	65	0.78 (0.69.0.89)	0.0003
*dosato a 90 mg bid. †Nota: i tassi dei primi eventi per i componenti morte CV, MI e ictus sono i tassi effettivi dei primi eventi per ogni componente e non si sommano al tasso complessivo di eventi nell’endpoint composito. ‡ Compresi i pazienti che avrebbero potuto avere altri eventi non fatali o morire.

La curva di Kaplan-Meier (Figura 9) mostra il tempo al primo verificarsi dell’endpoint composito primario di morte CV, MI non fatale o ictus non fatale nello studio complessivo.

Figura 9: Tempo alla prima comparsa di morte CV, MI o ictus (PLATO)

Le curve si separano da 30 giorni e continuano a divergere durante il periodo di trattamento di 12 mesi (RRR 16%).

Tra gli 11.289 pazienti con PCI che hanno ricevuto uno stent durante il PLATO, c’è stato un rischio inferiore di trombosi dello stent (1,3% per il “definito”) rispetto al clopidogrel (1,9%) (HR 0,67, 95% CI 0,50-0,91; p=0,009). I risultati sono stati simili per gli stent a rilascio di farmaco e gli stent di metallo nudo.

Sono state esaminate un’ampia gamma di differenze demografiche, farmaci concomitanti al basale e altri trattamenti per la loro influenza sul risultato. Alcune di queste sono mostrate nella Figura 10. Tali analisi devono essere interpretate con cautela, poiché le differenze possono riflettere il gioco del caso tra un gran numero di analisi. La maggior parte delle analisi mostra effetti coerenti con i risultati complessivi, ma ci sono due eccezioni: una scoperta di eterogeneità per regione e una forte influenza della dose di mantenimento dell’aspirina. Queste sono considerate più avanti.

La maggior parte delle caratteristiche mostrate sono caratteristiche basali, ma alcune riflettono determinazioni post-randomizzazione (ad es, dose di mantenimento dell’aspirina, uso di PCI).

Figura 10: Analisi di sottogruppo di (PLATO)

Nota: La figura sopra presenta effetti in vari sottogruppi la maggior parte dei quali sono caratteristiche di base e la maggior parte dei quali sono stati pre-specificati. I limiti di confidenza al 95% che sono mostrati non tengono conto di quanti confronti sono stati fatti, né riflettono l’effetto di un particolare fattore dopo l’aggiustamento per tutti gli altri fattori. L’apparente omogeneità o eterogeneità tra i gruppi non dovrebbe essere sovrainterpretata.

Differenze regionali

I risultati nel resto del mondo confrontati con gli effetti in Nord America (USA e Canada) mostrano un effetto minore in Nord America, numericamente inferiore al controllo e guidato dal sottogruppo USA. Il test statistico per il confronto USA/non USA è statisticamente significativo (p=0,009), e la stessa tendenza è presente sia per la morte CV che per il MI non fatale. I singoli risultati e i valori p nominali, come tutte le analisi dei sottoinsiemi, devono essere interpretati con cautela e potrebbero rappresentare risultati casuali. La consistenza delle differenze in entrambe le componenti di mortalità CV e di MI non fatale, tuttavia, supporta la possibilità che la scoperta sia affidabile.

Un’ampia varietà di differenze basali e procedurali tra gli Stati Uniti e i non Stati Uniti (compresa la gestione medica invasiva prevista rispetto a quella pianificata, l’uso di inibitori GPIIb/IIIa, l’uso di stent a eluizione di farmaco rispetto a quelli a metallo nudo) sono state prese in considerazione.

Dose di aspirina

Il protocollo PLATO ha lasciato la scelta della dose di mantenimento dell’aspirina allo sperimentatore e i modelli di utilizzo erano diversi nei siti statunitensi rispetto a quelli non statunitensi. Circa l’8% degli sperimentatori non statunitensi ha somministrato dosi di aspirina superiori a 100 mg, e circa il 2% ha somministrato dosi superiori a 300 mg. Negli Stati Uniti, il 57% dei pazienti ha ricevuto dosi superiori a 100 mg e il 54% ha ricevuto dosi superiori a 300 mg. I risultati complessivi hanno favorito BRILINTA quando usato con basse dosi di mantenimento (≤100 mg) di aspirina, e i risultati analizzati per dose di aspirina erano simili negli Stati Uniti e altrove. La Figura 10 mostra i risultati complessivi per dose mediana di aspirina. La Figura 11 mostra i risultati per regione e dose.

Figura 11 : Morte CV, MI, ictus per dose di aspirina di mantenimento negli USA e fuori dagli USA (PLATO)

Come ogni analisi di sottoinsieme non pianificata, specialmente una in cui la caratteristica non è una vera caratteristica di base (ma può essere determinata dalla pratica abituale dello sperimentatore), le analisi di cui sopra devono essere trattate con cautela. È degno di nota, tuttavia, che la dose di aspirina predice il risultato in entrambe le regioni con un modello simile, e che il modello è simile per le due componenti principali dell’endpoint primario, la morte CV e il MI non fatale.

Nonostante la necessità di trattare tali risultati con cautela, sembra esserci una buona ragione per limitare il dosaggio di mantenimento di aspirina che accompagna ticagrelor a 100 mg. Dosi più elevate non hanno un beneficio stabilito nel contesto ACS, e c’è un forte suggerimento che l’uso di tali dosi riduce l’efficacia di BRILINTA.

PEGASUS

Lo studio PEGASUS TIMI-54 (NCT01225562) era uno studio a 21.162 pazienti, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli. Due dosi di ticagrelor, 90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno, co-somministrate con 75-150 mg di aspirina, sono state confrontate alla sola terapia con aspirina in pazienti con storia di MI. L’endpoint primario era il composto della prima occorrenza di morte CV, MI non fatale e ictus non fatale. La morte CV e la mortalità per tutte le cause sono state valutate come endpoint secondari.

I pazienti erano idonei a partecipare se erano ≥50 anni, con una storia di MI da 1 a 3 anni prima della randomizzazione, e avevano almeno uno dei seguenti fattori di rischio per eventi cardiovascolari trombotici: età ≥65 anni, diabete mellito che richiede farmaci, almeno un altro precedente MI, evidenza di coronaropatia multivaso, o clearance della creatinina <60 mL/min. I pazienti potevano essere randomizzati indipendentemente dalla loro precedente terapia con bloccanti del recettore ADP o da un periodo di sospensione della terapia. Sono stati esclusi i pazienti che richiedono o che si prevedeva avrebbero richiesto la dialisi renale durante lo studio. I pazienti con qualsiasi emorragia intracranica precedente, sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 6 mesi, o con diatesi emorragica nota o disturbo della coagulazione sono stati esclusi.  I pazienti che assumevano anticoagulanti sono stati esclusi dalla partecipazione e i pazienti che hanno sviluppato un’indicazione per l’anticoagulazione durante lo studio sono stati interrotti dal farmaco in studio. Un piccolo numero di pazienti con una storia di ictus è stato incluso. Sulla base di informazioni esterne a PEGASUS, 102 pazienti con una storia di ictus (90 dei quali hanno ricevuto il farmaco in studio) sono stati interrotti anticipatamente e non sono stati arruolati altri pazienti di questo tipo.

I pazienti sono stati trattati per almeno 12 mesi e fino a 48 mesi con un tempo mediano di follow-up di 33 mesi.

I pazienti erano prevalentemente maschi (76%) caucasici (87%) con un’età media di 65 anni e il 99,8% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia con aspirina. Vedere la tabella 8 per le caratteristiche di base principali.

Tabella 8 : Caratteristiche basali (PEGASUS)

Demografico	% pazienti
<65 anni	45%
	Diabete	32%
Multivessel malattia	59%
Storia di > 1 MI	17%
Malattia renale cronica nonend stage renale	19%
Stent	80%
Prima terapia con inibitore piastrinico P2Y12	89%
Terapia di riduzione dei lipidi	94%

La curva Kaplan-Meier (Figura 12) mostra il tempo al primo verificarsi dell’endpoint primario composito di morte CV, MI non fatale o ictus non fatale.

Figura 12 : Time to First Occurrence of CV death, MI or Stroke (PEGASUS)

Ti = Ticagrelor BID, CI = intervallo di confidenza; HR = Hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; N = Numero di pazienti.

Entrambi i regimi da 60 mg e 90 mg di BRILINTA in combinazione con l’aspirina erano superiori all’aspirina da sola nel ridurre l’incidenza di morte CV, MI o ictus. Le riduzioni del rischio assoluto per BRILINTA più aspirina rispetto alla sola aspirina sono state dell’1,27% e dell’1,19% per i regimi da 60 e 90 mg, rispettivamente. Anche se i profili di efficacia dei due regimi erano simili, la dose più bassa aveva minori rischi di sanguinamento e dispnea.

La tabella 9 mostra i risultati per il regime da 60 mg più aspirina rispetto alla sola aspirina.

Tabella 9 : Incidenze dell’endpoint primario composito, dei componenti dell’endpoint primario composito e degli endpoint secondari (PEGASUS)

	BRILINTA* N=7045	Placebo N=7067	HR (95% CI)	p-valore
	Eventi / 1000 anni paziente	Eventi / 1000 anni paziente
Tempo alla prima morte CV, MI o ictus†	26	31	0.84 (0,74. 0,95)	0,0043
Morte CV‡§	9	11	0.83 (0,68. 1,01)
	Infarto miocardico§	15	18	0.84 (0,72. 0,98)
	Stroke§	5	7	0,75 (0,57,0.98)
Mortalit‡ per tutte le cause	16	18	0,89 (0,76. 1.04)
CI = intervallo di confidenza; CV = cardiovascolare; HR = Hazard ratio; MI = infarto del miocardio; N = numero di pazienti. *60 mg BID †Endpoint composito primario ‡Endpoint secondari §Il tasso di eventi per i componenti morte CV, MI e ictus sono calcolati dal numero effettivo di primi eventi per ogni componente.

In PEGASUS, la riduzione del rischio relativo (RRR) per l’endpoint composito da 1 a 360 giorni (17% RRR) e da 361 giorni in poi (16% RRR) erano simili.

L’effetto del trattamento di BRILINTA 60 mg rispetto all’aspirina è apparso simile nella maggior parte dei sottogruppi predefiniti, vedi Figura 13.

Figura 13 : Analisi dei sottogruppi di ticagrelor 60 mg (PEGASUS)

Nota: La figura qui sopra presenta effetti in vari sottogruppi che sono tutti caratteristiche di base e la maggior parte dei quali sono stati pre-specificati. I limiti di confidenza al 95% che sono mostrati non tengono conto di quanti confronti sono stati fatti, né riflettono l’effetto di un particolare fattore dopo l’aggiustamento per tutti gli altri fattori. L’apparente omogeneità o eterogeneità tra i gruppi non dovrebbe essere interpretata in modo eccessivo.

Coronary Artery Disease But No Prior Stroke Or Myocardial Infarction

THEMIS

Lo studio THEMIS (NCT01991795) era uno studio in doppio cieco, a gruppi paralleli, in cui 19,220 pazienti con CAD e diabete mellito tipo 2 (T2DM) ma nessuna storia di MI o ictus sono stati randomizzati a BRILINTA due volte al giorno o a placebo, su un fondo di 75-150 mg di aspirina. L’endpoint primario era il composto della prima occorrenza di morte CV, MI e ictus. Morte CV, MI, ictus ischemico e morte per tutte le cause sono stati valutati come endpoint secondari.

I pazienti erano ammissibili a partecipare se erano ≥ 50 anni con CAD, definito come una storia di PCI o CABG, o evidenza angiografica di ≥ 50% stenosi del lume di almeno 1 arteria coronaria e T2DM trattati per almeno 6 mesi con glucosio-abbassamento farmaci. I pazienti con precedente emorragia intracerebrale, sanguinamento gastrointestinale negli ultimi 6 mesi, diatesi emorragica nota e disturbi della coagulazione sono stati esclusi. I pazienti che assumevano anticoagulanti o antagonisti del recettore ADP sono stati esclusi dalla partecipazione, e i pazienti che hanno sviluppato un’indicazione per quei farmaci durante lo studio sono stati interrotti dal farmaco in studio.

I pazienti sono stati trattati per una mediana di 33 mesi e fino a 58 mesi.

I pazienti erano prevalentemente maschi (69%) con un’età media di 66 anni. Al basale, l’80% aveva una storia di rivascolarizzazione coronarica; il 58% era stato sottoposto a PCI, il 29% a CABG e il 7% a entrambi. La percentuale di pazienti studiati negli Stati Uniti era del 12%. I pazienti in THEMIS avevano CAD accertato e altri fattori di rischio che li mettevano a più alto rischio cardiovascolare; vedi tabella 10.

Tabella 10 : Fattori di rischio basali (THEMIS)

Fattore di rischio	% Pazienti
Diabete mellito di tipo 2	100%
Ipertensione	92%
Dislipidemia	87%
Multi-vasi sanguigni	62%
Obesità	43%
Infarto	16%
Fumo corrente	11%
	Malattia renale cronica		Si malattia renale cronica	9%

BRILINTA era superiore al placebo nel ridurre l’incidenza di morte CV, MI o ictus. L’effetto sull’endpoint composito è stato guidato dai singoli componenti MI e ictus; vedi Tabella 11.

Tabella 11 : Endpoint composito primario, componenti dell’endpoint primario, ed endpoint secondari (THEMIS)

	BRILINTA N=9619	Placebo N=9601	HR (95% CI)	p-valore
	Eventi / 1000 anni paziente	Eventi / 1000 anni paziente
Tempo alla prima morte CV, MI o ictus*	24	27	0.90 (0,81,0,99)	0,04
Morte CV†	12	11	1.02 (0,88. 1,18)
	Infarto miocardico†	9	11	0,84 (0,71. 0,98)
	Trofeo†	6	7	0.82 (0,67. 0,99)
Esiti secondari
Morte CV	12	11	1.02 (0,88. 1,18)
	Infarto miocardico	9	11	0,84 (0,71,0.98)
Ictus ischemico	5	6	0,80 (0,64. 0,99)
Morte per tutte le cause	18	19	0.98 (0,87. 1,10)
CI = intervallo di confidenza; CV = cardiovascolare; HR = Hazard ratio; MI = infarto miocardico. *Endpoint primario †Il tasso di eventi per i componenti morte CV, MI e ictus sono calcolati dal numero effettivo di primi eventi per ogni componente.

La curva Kaplan-Meier (Figura 14) mostra il tempo al primo verificarsi dell’endpoint primario composito di morte CV, MI o ictus.

Figura 14 : Time to First Occurrence of CV death, MI or Stroke (THEMIS)

T = Ticagrelor; P = Placebo; N = Numero di pazienti.

L’effetto del trattamento di BRILINTA è apparso simile nei sottogruppi di pazienti, vedi Figura 15.

Figura 15 : Analisi di sottogruppo di ticagrelor (THEMIS)

Nota: La figura qui sopra presenta effetti in vari sottogruppi che sono tutti caratteristiche di base. I limiti di confidenza al 95% che sono mostrati non tengono conto di quanti confronti sono stati fatti, né riflettono l’effetto di un particolare fattore dopo l’aggiustamento per tutti gli altri fattori. L’apparente omogeneità o eterogeneità tra i gruppi non dovrebbe essere sovrainterpretata.