La malattia di Fabry, una malattia da accumulo lisosomiale legata all’X, deriva da mutazioni nel gene della α-galattosidasi A (GLA) che codifica per un’attività enzimatica α-galattosidasi A (α-Gal A) assente o marcatamente carente. Il difetto enzimatico causa il progressivo accumulo di globotriaosilceramide (GL-3 o Gb3), il suo derivato deacilato, la globotriaosilsfingosina (Lyso-Gb3), e i relativi glicosfingolipidi nel plasma e nei lisosomi dei tessuti in tutto il corpo. Ci sono due principali sottotipi fenotipici: Tipo 1 “classico” e Tipo 2 “a insorgenza tardiva”, precedentemente noto come variante renale e cardiaca. I maschi di tipo 1 colpiti in modo classico non hanno alcuna o <3% della normale attività α-Gal A e un prominente accumulo microvascolare di GL-3. L’esordio nei maschi di tipo 1 avviene nell’infanzia/adolescenza, caratterizzato da gravi acroparestesie, crisi episodiche di dolore, manifestazioni gastrointestinali, angiocheratoma, ipoidrosi e opacità corneali/lenticolari. Con l’avanzare dell’età il progressivo accumulo di GL-3 nella microvasculatura, nei podociti renali e nei cardiomiociti porta alla morte prematura per malattia renale, cardiaca e/o cerebrovascolare. I maschi di tipo 2 a esordio tardivo hanno un’attività α-Gal A residua e nessun coinvolgimento dell’endotelio vascolare; sviluppano una malattia cardiaca e renale nella maturità. Le femmine eterozigoti di tipo 1 o 2 possono essere asintomatiche o gravemente colpite come i loro parenti maschi. La diagnosi dei maschi affetti di tipo 1 o 2 tramite il dosaggio dell’enzima α-Gal A è affidabile, mentre l’identificazione delle femmine eterozigote richiede l’analisi delle mutazioni del gene GLA. Il trattamento mediante sostituzione dell’enzima con α-Gal A umano ricombinante si è dimostrato sicuro ed efficace negli studi clinici e negli studi successivi. L’esperienza ha dimostrato che il dosaggio e il trattamento precoce sono necessari per ottenere risultati ottimali. Recentemente, la terapia farmacologica orale con chaperon è diventata disponibile per i pazienti adulti con mutazioni GLA “amenable”. Attualmente, la terapia di riduzione del substrato e gli studi di terapia genica sono in corso.