Ciclofosfamide (Cytoxan)

La ciclofosfamide, chiamata anche Cytoxan, è classificata come “agente citotossico”, perché ha un effetto tossico su molti tipi di cellule (cellule “buone” e “cattive”). La ciclofosfamide è uno dei numerosi farmaci sviluppati per la prima volta come farmaco chemioterapico (un farmaco usato nel trattamento del cancro). Si è scoperto che – oltre alla sua utilità nel cancro – la ciclofosfamide ha anche una significativa capacità di sopprimere il sistema immunitario. Così, il farmaco è molto efficace nel trattamento delle malattie immunologicamente-mediate, comprese alcune forme di vasculite. In generale, dosi molto più basse di ciclofosfamide sono usate per trattare la vasculite rispetto a quelle usate per trattare il cancro. Tuttavia, le dosi di ciclofosfamide usate per trattare la vasculite sono ancora abbastanza alte da causare un numero significativo di effetti collaterali, e il farmaco deve essere usato con grande cautela.

In questa sezione, esaminiamo gli effetti collaterali della ciclofosfamide. Dopo aver letto i molti possibili effetti collaterali, una persona ragionevole potrebbe concludere che il trattamento sembra peggiore della malattia che intende trattare! Sottolineiamo, tuttavia, che per alcune forme di vasculite che non rispondono ai soli steroidi (prednisone), la ciclofosfamide può essere un farmaco salvavita. Per esempio, prima dell’introduzione della ciclofosfamide nel trattamento della granulomatosi di Wegener negli anni ’70, la Wegener era quasi invariabilmente una malattia mortale, anche con alte dosi di steroidi. Ora, con la combinazione di ciclofosfamide e prednisone, più del 90% dei pazienti di Wegener risponde al trattamento, e il 75% entra in una remissione della malattia. Altri tipi di vasculite in cui la ciclofosfamide è talvolta usata includono: poliarterite nodosa, poliangioite microscopica, la sindrome di Churg-Strauss, crioglobulinemia, vasculite del sistema nervoso centrale, vasculite reumatoide, e altri tipi di vasculite che sono refrattari al prednisone e altri farmaci.

La ciclofosfamide è solitamente usata insieme agli steroidi (prednisone). Spesso aiuta a diminuire le dosi di steroidi che sono necessarie per controllare la vasculite. A questo proposito, la ciclofosfamide è talvolta definita un “agente risparmiatore di steroidi”. Per la maggior parte, i potenziali effetti collaterali della ciclofosfamide differiscono da quelli del prednisone. Per esempio, a differenza del prednisone, la ciclofosfamide NON è associata ad aumento di peso, assottigliamento delle ossa, aumento della pressione sanguigna o tendenza ad indurre il diabete. Tuttavia, la ciclofosfamide aumenta significativamente il rischio di alcuni tipi di infezioni (vedi sotto) e ha diversi altri effetti collaterali potenzialmente molto gravi, tra cui una maggiore predisposizione a certi tipi di cancro. Discutiamo i possibili effetti collaterali della ciclofosfamide qui sotto.

Effetti collaterali

La ciclofosfamide può essere somministrata per via endovenosa (circa una volta al mese) o per via orale (una volta al giorno, tipicamente in una dose minore). In una certa misura, gli effetti collaterali della ciclofosfamide differiscono a seconda del modo in cui il farmaco viene somministrato.

• Infezione
• Soppressione del midollo osseo
• Cancro
• Problemi alla vescica
• Infertilità

Infezione

La ciclofosfamide aumenta il rischio di infezioni “opportunistiche”, cioè infezioni che il sistema immunitario intatto di una persona sarebbe normalmente in grado di combattere. Quindi, la ciclofosfamide non aumenta la suscettibilità di un paziente al comune raffreddore, ma aumenta il rischio di infezioni più gravi, tra cui la tubercolosi, infezioni fungine e gravi infezioni virali. Diverse infezioni specifiche frequentemente associate all’uso di ciclofosfamide (o all’uso di farmaci immunosoppressori in generale) sono descritte di seguito:

“Tordo” – Il mughetto è un’infezione fungina della bocca causata dalla Candida. Generalmente appare come macchie bianche all’interno della bocca (foto sotto), ed è facilmente curabile con l’uso di collutorio antifungino o troches. A volte le infezioni da Candida coinvolgono anche l’esofago (il “tubo alimentare” che porta dalla bocca allo stomaco). Questa condizione, chiamata “esofagite da Candida”, spesso provoca dolore alla deglutizione, e deve essere trattata con potenti farmaci antifungini come il fluconazolo.

“Herpes zoster” – o Herpes zoster. “L’herpes zoster deriva dalla riattivazione del virus che causa la varicella (Varicella zoster). Quasi tutti quelli che ora hanno più di 5 anni hanno avuto la varicella una volta, generalmente da bambini. Normalmente, anche dopo che l’eruzione cutanea e gli altri sintomi della varicella si placano, il virus che ha causato la malattia continua a risiedere nel corpo in uno stato “dormiente”, nascosto nella radice di uno dei nervi lungo la spina dorsale. Decenni dopo, quando il sistema immunitario diminuisce leggermente con l’età (una parte normale del processo di invecchiamento) o quando il sistema immunitario è soppresso (da farmaci come la ciclofosfamide), il virus diventa nuovamente attivo. Quando si riattiva, la varicella zoster di solito causa un’eruzione dolorosa nella distribuzione di un singolo nervo, come su un lato del viso o lungo un braccio. L’eruzione è caratterizzata da gruppi di piccole vescicole (vesciche) sedute su una base di pelle arrossata, e può essere estremamente dolorosa.

“L’herpes zoster” è trattabile con farmaci antivirali come l’aciclovir o il famcyclovir. Questi dovrebbero essere istituiti il più presto possibile. Gli antidolorifici narcotici possono anche essere necessari per diverse settimane. In una piccola minoranza di casi, l’herpes zoster provoca un dolore che può durare per mesi. Questa condizione è chiamata “nevralgia post-erpetica”.

Pneumocistis carinii pneumonia (“PCP”) – Pneumocystis carinii è un fungo che risiede nei polmoni della maggior parte delle persone. Le persone con un sistema immunitario intatto non hanno problemi a tenere a bada l’organismo. Nei pazienti che sono immunodepressi, l’organismo può causare un grave tipo di polmonite: PCP. Qualche anno fa, la PCP era la causa più comune di gravi infezioni polmonari nei pazienti con AIDS. Grazie ai progressi nel trattamento e nella prevenzione di questa condizione, la PCP è ora un problema molto più raro nell’AIDS. Allo stesso modo, la PCP può anche essere prevenuta nei pazienti con vasculite facendo prendere ai pazienti certi tipi di antibiotici ogni giorno o ogni due giorni. Gli antibiotici più comunemente usati a questo scopo sono il trimetoprim-sulfametossazolo (Bactrim, Septra) o, nei pazienti che sono allergici ai farmaci sulfamidici, il dapsone.

Verruche – La foto sotto mostra una proliferazione di verruche in un paziente con vasculite in immunosoppressione. Lo sviluppo di verruche in questa misura è abbastanza insolito.

Suppressione del midollo osseo

Il midollo osseo è l’organo del corpo che produce globuli rossi (che trasportano l’ossigeno), globuli bianchi (che combattono le infezioni), e piastrine (che aiutano il sangue a coagulare). Quasi tutti i pazienti trattati con ciclofosfamide subiscono una certa soppressione della capacità del midollo osseo di produrre questi elementi vitali del sangue. Quindi, un attento monitoraggio dell’emocromo è essenziale durante la terapia con ciclofosfamide. La soppressione del midollo osseo da parte della ciclofosfamide è di solito transitoria – cioè risponde a una diminuzione della dose o all’interruzione del farmaco – ma possono verificarsi livelli pericolosamente bassi di una qualsiasi di queste tre linee cellulari (o anche un fallimento permanente del midollo osseo).

I globuli bianchi sono la linea cellulare che di solito è più sensibile agli effetti della ciclofosfamide. Quando la ciclofosfamide viene somministrata per via endovenosa, la conta dei globuli bianchi tende a raggiungere il suo punto più basso (“nadir”) tra 7 e 14 giorni dopo la somministrazione. Pertanto, la conta dei globuli bianchi deve essere misurata circa 10 giorni dopo la somministrazione della ciclofosfamide, e ripetuta tutte le volte che è necessario per assicurare che la conta non vada troppo in basso. Questo significa normalmente controllare i conteggi del sangue ogni 2-4 settimane. Quando la ciclofosfamide viene somministrata per via orale (cioè ogni giorno, piuttosto che una volta al mese), l’emocromo deve essere controllato circa 7 giorni dopo l’inizio del trattamento e poi non meno frequentemente di una volta ogni 3 settimane. In alcuni centri esperti nella cura dei pazienti con vasculite e nell’uso della ciclofosfamide, l’emocromo viene controllato ogni 2 settimane.

Cancro

Molti degli effetti collaterali della ciclofosfamide hanno la massima probabilità di verificarsi mentre il paziente sta assumendo il farmaco. Con questi effetti collaterali, il rischio che si verifichino diminuisce notevolmente dopo la sospensione del farmaco. Al contrario, il rischio di cancro associato all’uso di ciclofosfamide può continuare per molti anni, anche dopo che i pazienti smettono il farmaco. Il rischio di cancro sembra dipendere dalla lunghezza del tempo in cui i pazienti hanno preso il farmaco e dal dosaggio cumulativo del farmaco. I pazienti che hanno preso la ciclofosfamide hanno un rischio aumentato per almeno due tipi primari di malignità: leucemia/linfoma e cancro alla vescica. Ci possono essere anche rischi aumentati per altri tipi di cancro, ma i rischi sono meno alti.

Leucemia/linfoma – Uno degli effetti collaterali a lungo termine dell’uso della ciclofosfamide è un aumento significativo del rischio di tumori del midollo osseo e dei linfonodi (noti come leucemia e linfoma, rispettivamente). I medici non sono attualmente in grado di prevedere quali pazienti saranno a rischio per queste complicazioni. Il modo migliore per evitare questi tipi di cancro è quello di usare la ciclofosfamide con giudizio: la dose più bassa possibile del farmaco per la più breve durata di tempo necessaria per controllare la malattia.

Cancro alla vescica – La ciclofosfamide ha la tendenza a danneggiare la vescica (vedi problemi alla vescica, sotto). Questo danno predispone i pazienti allo sviluppo del cancro alla vescica. Il rischio di cancro alla vescica (e di altre complicazioni alla vescica) è maggiore quando la ciclofosfamide viene somministrata nella forma orale giornaliera. Tra i pazienti con granulomatosi di Wegener trattati con ciclofosfamide orale giornaliera presso i National Institutes of Health, il rischio di cancro alla vescica era del 6%. Tra i pazienti seguiti fino a 15 anni, l’incidenza prevista di cancro alla vescica era del 16%. Pertanto, i pazienti che sono stati trattati con ciclofosfamide devono essere seguiti indefinitamente per la possibilità di complicazioni vescicali del trattamento. Il miglior metodo di screening per questa complicazione è quello di controllare la presenza di globuli rossi nelle urine eseguendo un’analisi delle urine, seguita da una cistoscopia se i globuli rossi sono presenti. I pazienti che risultano avere danni alla vescica a causa della ciclofosfamide, cioè avere una cistite indotta dal farmaco, devono sottoporsi a cistoscopie di sorveglianza a intervalli regolari determinati dai loro urologi.

Quando la ciclofosfamide viene somministrata per via endovenosa, un farmaco protettivo della vescica chiamato MESNA può essere dato allo stesso tempo. Il MESNA sembra neutralizzare il metabolita tossico della ciclofosfamide (acroleina) che si pensa sia responsabile delle complicazioni vescicali. Ulteriori strategie per diminuire la tossicità vescicale della ciclofosfamide includono: 1) dare idratazione per via endovenosa prima della ciclofosfamide; 2) prendere tutto il farmaco in un’unica dose al mattino e lavarlo con una grande quantità di liquidi; e 3) bere grandi quantità di liquidi durante il giorno (otto bicchieri da 8 once di acqua) per mantenere un’uscita di urina vivace.

Problemi alla vescica

In aggiunta al cancro, la ciclofosfamide può causare una quantità variabile di sanguinamento dalla vescica, una complicazione conosciuta come “cistite emorragica”. Questa emorragia può variare da pochi globuli rossi nelle urine (invisibili a occhio nudo; rilevabili solo esaminando le urine al microscopio) a un’emorragia pericolosa per la vita dalla vescica. Se si scopre un’emorragia dalla vescica mentre un paziente sta prendendo la ciclofosfamide, il farmaco deve essere interrotto fino a quando la vescica può essere valutata tramite cistoscopia.

Infertilità

La ciclofosfamide può causare infertilità sia negli uomini che nelle donne che sono trattati con il farmaco. Come per molti degli effetti collaterali della ciclofosfamide, il rischio di infertilità sembra essere correlato alla durata del periodo in cui il paziente riceve il farmaco (e probabilmente anche alla dose cumulativa). L’età di una donna può anche influenzare il suo rischio di infertilità, con il verificarsi di una menopausa precoce più alta nelle donne oltre i 30 anni al momento in cui il trattamento è iniziato.

In uno studio a lungo termine sull’efficacia della ciclofosfamide nel trattamento del lupus, il rischio di infertilità tra le donne in età fertile era del 57%.