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L’immunoterapia sviluppata a Cuba CIMAvax-EGF in combinazione con nivolumab è apparsa sicura per i pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule avanzato, secondo i risultati della prima parte di uno studio di fase 1/fase 2.
La combinazione ha anche dimostrato una maggiore efficacia rispetto a entrambi gli agenti da soli.
” questo è un piccolo studio e dovremo verificare che queste conclusioni sono vere quando passiamo al nostro studio di fase 2, questi primi accenni di attività clinica ci incoraggiano a continuare ad esplorare questo approccio di combinazione,” investigatore principale Grace Dy, MD, capo divisione per l’oncologia toracica al Roswell Park Comprehensive Cancer Center, ha detto in un comunicato stampa.
Ricercatori a Cuba sviluppato CIMAvax, un’immunoterapia ricombinante anti fattore di crescita epidermico umano. Gli studi condotti lì hanno mostrato un beneficio di sopravvivenza per i pazienti con NSCLC avanzato che hanno ricevuto CIMAvax come terapia di mantenimento dopo la chemioterapia di combinazione.
CIMAvax ora è studiato negli Stati Uniti come parte di una collaborazione tra Roswell Park e il Centro de Inmunología Molecular (CIM) all’Avana.
Nella porzione di fase 1 di dose-escalation del loro studio, Dy e colleghi hanno valutato CIMAvax in combinazione con l’anticorpo anti-PD-1 nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb), una terapia standard per NSCLC resistente al trattamento o ricorrente.
I ricercatori hanno arruolato 13 pazienti (età media, 58 anni; range, 46-69) con malattia avanzata. Tutti i pazienti avevano ricevuto un trattamento precedente, ma erano immunoterapia-naive.
Dy e colleghi hanno studiato CIMAvax intramuscolare a due livelli di dose (1,2 mg e 1,4 mg) dato ogni 2 settimane per quattro dosi nella fase di induzione, poi mensile durante la fase di mantenimento. I pazienti hanno anche ricevuto 240 mg di nivolumab per via endovenosa ogni 2 settimane.
Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia, tossicità grave o ritiro del consenso.
Sicurezza e determinazione di una dose raccomandata per la fase 2 sono stati gli obiettivi primari. Gli obiettivi secondari includevano la risposta tumorale e i marcatori correlati della risposta immunitaria.
Nessun paziente ha sperimentato effetti collaterali pericolosi per la vita attribuibili alla combinazione. Un paziente ha sperimentato una miocardite di grado 3 attribuita al nivolumab.
Quattro dei 12 pazienti che hanno ricevuto almeno due dosi di nivolumab e CIMAvax hanno ottenuto una risposta parziale. Tre dei quattro rispondenti avevano un punteggio di proporzione del tumore PD-L1 inferiore all’1%; un quarto aveva un punteggio di proporzione del tumore PD-L1 superiore al 50%.
HemOnc Today ha parlato con Dy dei risultati di sicurezza osservati nella fase 1 dello studio, delle prime indicazioni di efficacia e di ciò che gli investigatori intendono valutare nella fase 2 dello studio.
Domanda: Perché CIMAvax è così eccitante? Se si segue il tradizionale sviluppo di vaccini terapeutici contro il cancro per molti tumori, compreso il cancro ai polmoni, il campo è stato assediato da molti fallimenti, in parte perché questi vaccini sono stati progettati per stimolare risposte delle cellule T contro antigeni specifici trovati sulle cellule tumorali. Ma quando il gruppo CIM ha sviluppato questa particolare immunoterapia – che è unicamente progettata per stimolare una risposta anticorpale per neutralizzare ed esaurire un importante fattore di crescita legato al cancro, EGF – sono stati in grado di dimostrare benefici di sopravvivenza che avevano eluso i tradizionali vaccini terapeutici del cancro.
D: Come viene condotto lo studio di Roswell Park?
R: Il primo passo è stato quello di assicurarsi che nessun effetto collaterale insolito sarebbe apparso dalla combinazione di questi due farmaci, che sembrano essere sicuri separatamente. Il secondo obiettivo sarà quello di guardare l’efficacia della combinazione da due prospettive. In primo luogo, vogliamo vedere se nivolumab migliora la risposta a CIMAvax. L’altra domanda è se queste due terapie portano a migliori effetti anti-cancro. Questo sarà affrontato nella fase 2.
D: Può fornire una panoramica dei risultati di sicurezza che avete osservato con questa combinazione?
R: Gli effetti collaterali più comuni sono stati un lieve dolore di grado 1 nella zona dell’iniezione. Alcuni pazienti hanno avuto brividi, o febbre e sintomi simili all’influenza. Un paziente ha avuto una miocardite una settimana dopo aver ricevuto una dose di nivolumab e una dose di vaccino. Il paziente è stato tolto dallo studio e, purtroppo, è morto per la progressione del cancro. Un esame post-mortem ha mostrato metastasi cardiache, e la nostra conclusione è che questo incidente ha rappresentato un effetto on-target di nivolumab.
All’inizio di questo studio, sapevamo che c’era una possibilità che CIMAvax potrebbe causare una maggiore frequenza di eruzioni cutanee o diarrea in base al percorso coinvolto, ma finora, non abbiamo visto questo. Otterremo più informazioni sul profilo di sicurezza dalla parte di fase 2, quando sarà incluso un numero maggiore di pazienti.
D: Potrebbe elaborare i risultati di efficacia?
R: Siamo sempre contenti di vedere dei buoni segnali, ma potrebbe essere troppo prematuro dire che stiamo vedendo dei veri, buoni risultati. La piccola dimensione iniziale del campione non era davvero abbastanza grande per dirci con sicurezza quanto robusta o quanto vera sia la nostra osservazione, ma eravamo comunque felici di vedere qualche accenno di attività. La vera analisi di efficacia sarà nella fase 2, che è appena iniziata. Questa utilizzerà nivolumab al programma originale approvato dalla FDA, seguito da CIMAvax a 2,4 mg, diviso in quattro iniezioni per la fase di induzione, seguita da iniezioni una volta al mese.
D: Cosa sperate di trovare nella fase 2 dello studio?
R: Guarderemo i livelli basali del fattore di crescita epidermico e identificheremo quale gruppo di pazienti trae il maggior beneficio. Speriamo anche di scoprire se ci sono altri marcatori di risposta. Stiamo raccogliendo campioni di sangue e tumore in modo da poterli analizzare per qualsiasi relazione che potrebbe spiegare quali gruppi di pazienti traggono il maggior beneficio dalla combinazione. La maggior parte dei pazienti che si iscrivono al nostro studio avrà bassi livelli di PD-L1, perché quelli che hanno livelli elevati saranno trattati con pembrolizumab standard (Keytruda, Merck). I pazienti in questo studio avranno tassi più bassi di risposta attesa, e abbiamo incorporato metodi statistici per tenerne conto.
D: Guardando avanti, può descrivere il potenziale di CIMAvax, sia come componente del trattamento per il cancro al polmone che come strategia di prevenzione del cancro?
R: Per gli individui ad alto rischio di cancro ai polmoni, è certamente interessante esplorare la possibilità che CIMAvax può lavorare per prevenire l’insorgenza o la recidiva del cancro, e uno dei miei colleghi di Roswell Park sta progettando uno studio per fare proprio questo. Dovremo anche vedere come gli inibitori del checkpoint immunitario saranno posizionati nell’impostazione adiuvante per i pazienti con cancro ai polmoni. Ci sono molte prove in corso in questa impostazione adiuvante, quindi se c’è un segnale che l’immunoterapia può essere utile, vedremo come possiamo incorporare CIMAvax in questa impostazione.- di Joe Gramigna
Per ulteriori informazioni:
Grace Dy, MD, può essere raggiunto a [email protected].
Riferimento:
Dy G, et al. Abstract P2.04-26. Presentato a: International Association for the Study of Lung Cancer’s World Conference on Lung Cancer; 23-26 settembre 2018; Toronto.
Disclosure: Dy non riporta alcuna divulgazione finanziaria rilevante.
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