Cos’è la fibrinolisi?

Di Samuel Mckenzie, BScReviewed by Dr. Jennifer Logan, MD, MPH

Il fibrinogeno è una proteina solubile che circola nel sangue in concentrazioni relativamente piccole ed è composta da tre catene polipeptidiche separate (Aα, Bβ, e γ) che sono collegate da legami disolfuro. Il fibrinogeno viene convertito in monomeri di fibrina quando la proteina trombina rimuove i fibrinopeptidi A e B.

I monomeri di fibrina possono ora essere assemblati uno alla volta, un processo cruciale per la formazione di un trombo. Il rilascio del fibrinopeptide A avvia l’aggregazione delle fibre di fibrina, che porta alla formazione di un modello di fibrina semi-scaglionato e sovrapposto all’interno del trombo in via di sviluppo. Il fattore XIIIa permette un’ulteriore reticolazione della fibrina, che agisce con le piastrine e i globuli rossi per fornire forza alla struttura del trombo in crescita.

La forza del trombo è molto importante perché i coaguli deboli sono suscettibili di fibrinolisi indesiderata e i coaguli più solidi possono promuovere la trombosi. Molti fattori influenzano la stabilità di un trombo, tra cui il diametro delle fibre di fibrina, la concentrazione locale di fibrina e la struttura della rete di fibrina. Anche altri fattori come la generazione di trombina e la reattività delle piastrine influenzano la struttura di un trombo.

Che cos’è la fibrinolisi?

La fibrinolisi è la scomposizione della fibrina all’interno dei coaguli di sangue. Ci sono due tipi di fibrinolisi: la fibrinolisi primaria e quella secondaria. La fibrinolisi primaria si verifica naturalmente e la fibrinolisi secondaria si verifica a causa di una causa esterna come una medicina o un disturbo medico.

La fibrinolisi è strettamente controllata dall’azione di vari cofattori, inibitori e recettori. La plasmina è la principale proteina che attiva la fibrinolisi. La plasmina viene convertita dal plasminogeno dall’attivatore del plasminogeno tissutale (tPA) e dall’urochinasi (uPA). tPA è sintetizzato dalle cellule endoteliali, mentre uPA è sintetizzato da monociti, macrofagi e cellule dell’epitelio urinario. uPA ha un’affinità inferiore al plasminogeno rispetto a tPA, inoltre uPA non richiede la fibrina come cofattore per avviare la formazione di plasmina. La plasmina attiva tPA e uPA, creando un ciclo di feedback positivo in cui l’attivazione del plasminogeno porta ad una maggiore attivazione del plasminogeno. Questo ciclo di feedback positivo è cruciale in quanto la rimozione dei coaguli di sangue che hanno servito il loro scopo è estremamente importante.

Il ruolo della fibrinolisi nelle malattie

La disregolazione e i difetti delle proteine della fibrina/fibrinogeno possono portare a una moltitudine di disturbi relativi al sanguinamento e alla formazione di coaguli. Le disfibrinogenemie sono causate da rare mutazioni autosomiche dominanti in una qualsiasi delle tre catene polipeptidiche del fibrinogeno. Ci sono più mutazioni diverse che possono verificarsi, ognuna con diversi cambiamenti alla struttura del fibrinogeno.

Fibrinogeno Dusard è una γ-disfibrinogenemia che si traduce in una compromissione del tPA e del legame con la fibrina, che si traduce in una ridotta attivazione del plasminogeno, una fibrinolisi compromessa e una maggiore probabilità di trombosi. L’afibrinogenemia è causata da un’assenza congenita di fibrinogeno, che porta a sintomi come l’emorragia ombelicale e la trombosi.

L’iperfibrinolisi causa un eccessivo sanguinamento. Una teoria suggerisce che l’iperfibrinolisi è causata da un’infiammazione sistemica con conseguente aumento del consumo di fibrina all’interno dei microtrombi, che si traduce in una carenza di fibrina circolante. L’iperfibrinolisi può anche essere causata dalla perdita di inibitori fibrinolitici a causa di una sintesi carente causata da una malattia, come la malattia epatica cronica.

L’ipofibrinolisi causa un’alterazione della rottura del coagulo, portando alla trombosi. Questo può essere causato dalla produzione di auto-anticorpi contro gli attivatori del plasminogeno (come tPA e uPA), o contro i componenti del recettore fibrinolitico (come l’annexina). L’ipotiroidismo è stato associato all’ipofibrinolisi in quanto i livelli di proteine cruciali della fibrinolisi (come A2AP, tPA e PAI-1) sono diminuiti con questa malattia. I disturbi della formazione e della struttura dei coaguli alterati possono essere trattati con trattamenti emostatici come il fattore VIIa ricombinante. Per i disturbi causati da fattori esterni, la rimozione di questo fattore esterno può trattare il disturbo. Per esempio, il trattamento dell’ipotiroidismo può alleviare i sintomi dell’ipofibrinolisi.

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