Aggiornato: Agosto 2014
Postata: Luglio 2004
Prof. Dr. Ulf Darsow
Prof. Dr. Kilian Eyerich
Prof. Dr. Johannes Ring
Dept. of Dermatology and Allergy Biederstein, Technische Universität München
Munich, Germany
Definizione
L’eczema (E) (chiamato anche dermatite atopica (AD)) è una malattia della pelle infiammatoria, cronicamente recidivante, non contagiosa ed estremamente prurito. La discussione sulla patogenesi di questa malattia è rispecchiata dai diversi nomi che le sono stati dati (“prurigo Besnier”, “neurodermite”, “eczema endogeno”, ecc.) L’atopia è un reperto sorprendentemente comune in questi pazienti. La Task Force per la nomenclatura dell’Accademia Europea di Allergologia e Immunologia Clinica (EAACI) ha proposto il termine “Sindrome da Eczema/Dermatite Atopica” (AEDS) per questa malattia, poiché le IgE non sono un prerequisito in tutti i pazienti. La task force per la nomenclatura della World Allergy Organization 2003 ha raccomandato che sotto il termine ombrello dermatite, eczema è ora il termine concordato per sostituire il termine transitorio sindrome da eczema/dermatite atopica (AEDS). L’eczema atopico è un eczema con associazione IgE dimostrabile
Epidemiologia e classificazione
Con una prevalenza del 2-5% (nei bambini e nei giovani adulti circa il 10%), l’eczema atopico è una delle dermatosi più comuni. Le “malattie atopiche” E, l’asma bronchiale allergica e la rinocongiuntivite allergica sono familiari. Un tratto multifattoriale, con loci genici su diversi cromosomi, è stato proposto da diversi gruppi. La concordanza dell’AE nei gemelli monzigoti è del 75-85%, nei gemelli dizigoti del 30%. La predisposizione genetica esercita i suoi effetti in modo immunologico e organo-specifico. Inoltre, i fattori ambientali possono lavorare per aumentare o ridurre lo sviluppo delle allergie. Il primo e più importante passo è l’esposizione a un allergene. La lunga e spesso incompleta progressione dalla suscettibilità genetica attraverso l’ipersensibilità IgE-mediata all’iperreattività della pelle e delle mucose, e infine le manifestazioni di una malattia allergica, è modulata da fattori ambientali.
La moderna genetica molecolare ha reso possibile l’associazione di certi loci genici con diversi fenotipi clinici. La ricerca di un gene dell’atopia ha chiarito che l’E è ereditato in modo poligenico con molti geni coinvolti e ha persino fornito la prova dell’imprinting genomico, poiché le influenze materne superano quelle paterne. Le regioni genomiche legate alla E mostrano solo una limitata sovrapposizione con l’asma, ma alcune coincidono con le regioni di suscettibilità alla psoriasi, una tale regione sul cromosoma 1 è nota come il complesso di differenziazione epidermica, che è un gruppo di geni e famiglie di geni espressi nell’epitelio terminalmente differenziante. Nel 2006, una svolta nella genetica di E è stata raggiunta con l’identificazione di mutazioni di perdita di funzione all’interno del gene EDC filaggrina, che causano ittiosi vulgaris e conferiscono un rischio sostanziale di sviluppare E, soprattutto ad esordio precoce con sensibilizzazione persistente. Filaggrin è una proteina importante nella formazione della barriera epidermica attraverso il legame e l’aggregazione del citoscheletro di cheratina. Questi risultati sottolineano l’importanza della barriera cutanea nel prevenire le risposte allergiche e danno origine al concetto che il difetto primario dell’E è un fallimento della funzione della barriera cutanea che permette una presentazione cutanea anormalmente potenziata di antigeni, allergeni e sostanze chimiche al sistema immunitario.
In molti pazienti con eczema, le reazioni allergiche IgE-mediate svolgono un ruolo fisiopatologico. Tuttavia ci sono anche pazienti in cui fattori aspecifici come irritanti o influenza psicosomatica sembrano essere di grande importanza. Un’attenta diagnosi di allergia è quindi obbligatoria nei pazienti con E. La rilevanza clinica di una determinata sensibilizzazione allergica deve essere valutata in ogni individuo.
Sintomi e segni, Diagnosi differenziale
Spesso inizia con il segno clinico noto come “cradle cap” dopo le prime 8-12 settimane di vita, la malattia si diffonde al viso e ai lati estensori delle braccia e delle gambe dei bambini, mostrando estese trasudazioni e croste. Più tardi, si sviluppa il tipico modello preferenziale con lesioni cutanee eczematose delle flessioni, del collo e delle mani, accompagnate da pelle secca, sia come impressione soggettiva che come perdita di acqua transepidermica misurabile. La lichenificazione è una conseguenza del grattamento e dello sfregamento, e negli adulti questo può anche portare a noduli escoriati, la “forma prurigo” dell’E. Le nuove esacerbazioni spesso iniziano senza sintomi evidenti tranne un aumento del prurito (a volte localizzato). Questo è seguito da eritema, papule e infiltrazione. La E acuta è istopatologicamente caratterizzata da acantosi, ipercheratosi, parakeratosi, spongiosi, esocitosi e un infiltrato linfoistiocitario rado. Le lesioni lichenificate croniche mostrano acantosi, ipercheratosi, parakeratosi, denso infiltrato mononucleare dermico, aumento del numero di mastociti e capillari, allargamento delle pareti capillari con iperplasia endoteliale e fibrosi. Tuttavia, queste caratteristiche non sono specifiche per la E. Di conseguenza, le eruzioni eczematose di origine diversa sono la principale diagnosi differenziale per la E.
Poiché non esiste un marcatore di laboratorio specifico per la malattia, le “stigmate” e le manifestazioni minime della E sono state trovate per avere significato diagnostico. La diagnosi clinica può essere stabilita trovando quattro dei criteri elencati nella tabella 1.
Tabella 1
Diagnosi clinica di Eczema: Quattro criteri sono sufficienti
- Lesioni cutanee eczematose (dipendenti dall’età)
- Inizio precoce e localizzazione tipica delle lesioni cutanee secondo l’età
- Prurito
- Stigmati di atopia
- Anamnesi personale o familiare di atopia
- Sensibilizzazione mediata dalle IgE (dimostrata dalla misurazione delle IgE nel siero tramite skin prick test)
Tabella 2
Stigmata dell’atopia
- Pelle secca
- Iperlinearità dei palmi e delle piante
- Cavità lineare dei polpastrelli
- Dennie-Morgan (piega atopica, piega intraorbicolare raddoppiata)
- Segno di Hertoghe (sopracciglia laterali ipodense)
- Breve distanza tra la crescita dei capelli del cuoio capelluto nell’attaccatura temporale e le sopracciglia
- Ombra periorbitale (alone)
- Sbiancamento ritardato dopo iniezione intracutanea di acetilcolina
- Dermatografismo bianco
Cause e fisiopatologia
E si basa su complesse interazioni di predisposizioni genetiche, fattori ambientali e disregolazione immunitaria. Le caratteristiche cliniche della E sono in gran parte spiegate da due caratteristiche principali:
Barriera epidermica disturbata
Una barriera epidermica profondamente disturbata porta alla secchezza della pelle come conseguenza di un’elevata perdita di acqua transepidermica da un lato e ad una maggiore penetrazione di sostanze irritanti e allergeni nella pelle dall’altro. La rottura della barriera epidermica può essere causata da alterazioni genetiche come le mutazioni nulle nel gene filaggrina che predispongono fortemente allo sviluppo di E o ittiosi. La filaggrina è espressa negli strati superiori dello strato corneo ed è codificata nel complesso di differenziazione epidermica (EDC). Anche altri geni dell’EDC come l’hornerin potrebbero essere associati allo sviluppo dell’E.
Oltre alla determinazione genetica, la funzione della barriera epidermica dipende anche dal sistema immunitario. È stato dimostrato che le citochine Th2 come l’IL-4 inibiscono l’espressione delle proteine filaggrina e S100 e quindi compromettono la barriera epidermica. L’irritazione meccanica (grattamento) o fisica (acqua calda, esposizione ai raggi UV, sudorazione) indebolisce ulteriormente la barriera epidermica.
La risposta immunitaria deviata, l’allergia e l’immunità innata compromessa E è tipicamente caratterizzata da una risposta immunitaria dominata dai Th2 sia nella pelle che nella circolazione. Questo è particolarmente vero per l’E atopico (precedentemente chiamato E estrinseco atopico), ma anche per altri tipi di E come l’E non atopico (precedentemente chiamato E intrinseco atopico), la dermatite allergica da contatto e l’E nummulare o disidrotica. La prevalenza Th2 è parzialmente basata sulla predisposizione genetica (ad esempio, mutazioni nel recettore IgE o nell’induttore Th2 TSLP) e/o sulla natura dell’antigene che causa una reazione immune. Prove crescenti suggeriscono che per esempio le sostanze a basso peso molecolare derivate dal polline favoriscono una risposta immunitaria Th2.
Nel tessuto linfoide, le cellule Th2 inducono la produzione di anticorpi IgE da parte delle plasmacellule. L’aumento delle IgE totali e specifiche all’allergene è un segno distintivo tipico dell’E atopica, anche se molto probabilmente non è direttamente collegato allo sviluppo dell’E nella maggior parte dei casi di E adulta. Al contrario, le reazioni allergiche di tipo I con IgE specifiche all’allergene alimentare causano regolarmente esacerbazioni dell’E nei bambini piccoli. Gli allergeni più comuni sono latte, uova, arachidi, soia e cereali. Queste allergie si perdono tipicamente durante l’età scolare. Negli adulti, una sottopopolazione di pazienti con E può anche reagire con esacerbazione ad alcuni allergeni, più comunemente agli aeroallergeni come l’acaro della polvere di casa o il polline. Il patch test per l’atopia potrebbe aiutare a identificare questi pazienti.
I pazienti affetti da E con esacerbazione nota dovuta all’allergia dovrebbero generalmente evitare o ridurre il contatto con le sostanze stimolanti. Al contrario, nessuna prova suggerisce finora che i pazienti E non sensibilizzati traggano beneficio dalla prevenzione primaria (per esempio una dieta durante la gravidanza o la prima infanzia).
Nella pelle, le cellule Th2 inducono una reazione infiammatoria che coinvolge mastociti e granulociti eosinofili. È importante notare che le citochine Th2, come IL-4, IL-5 e IL-13, inibiscono l’induzione di un’adeguata risposta immunitaria innata delle cellule epiteliali. Questo è il motivo per cui i pazienti E mostrano quantità inferiori di peptidi antimicrobici nella pelle rispetto, ad esempio, ai pazienti con psoriasi. La ridotta immunità innata spiega perché la pelle di quasi tutti i pazienti con E è frequentemente colonizzata da Staphylococcus aureus. C’è una correlazione tra il numero di stafilococchi e la gravità della E, molto probabilmente a causa del rilascio di esotossine come l’enterotossina A/B dello stafilococco. Anche altri microrganismi come il lievito Malassezia furfur (precedentemente chiamato Pityrosporum ovale o orbiculare) o il virus Molluscum contagiosum sono regolarmente rilevati sulla pelle E. Le infezioni primarie con il virus dell’herpes simplex (E herpeticum) sono spesso gravi nei pazienti atopici E e richiedono l’ospedalizzazione.
Oltre a ridurre l’immunità epidermica, le cellule Th2 diminuiscono ulteriormente la funzione di barriera epidermica attraverso l’inibizione dei geni appartenenti all’EDC (es. filaggrina).
Mentre le lesioni acute dell’E sono infiltrate da una grande maggioranza di cellule Th2, le lesioni più croniche sono caratterizzate da una risposta immunitaria più ampia di cellule Th1, Th2 e Th22. In linea con questa osservazione, le caratteristiche cliniche dell’E acuta rispetto all’E cronica sono sorprendentemente diverse, ma la ridotta funzione di barriera epidermica con secchezza della pelle e la colonizzazione della pelle con microrganismi extracellulari sono costantemente osservate in tutte le fasi dell’E.
Co-fattori della patologia: irritanti e psiconeuroimmunologia
La pelle secca con ridotta funzione di barriera epidermica causa un’ipersensibilità aspecifica della pelle verso tutti i tipi di fattori irritanti. Si tratta di sostanze con potenziale irritativo (per esempio agrumi, vestiti di lana ruvida, fumo di tabacco) e fattori fisici (sudorazione, freddo, calore, lavaggi estesi).
Non c’è dubbio che la psicologia influenzi molto la E, e la maggior parte dei pazienti riferisce che lo stress provoca un aggravamento della malattia. Il campo della psiconeuroimmunologia è in rapida evoluzione e le teorie iniziali riportano un’interazione funzionale e morfologica di mastociti, neuropeptidi e fibre nervose. È anche noto che la maggior parte dei pazienti con E risponde meno agli stimoli β-adrenergici e più a quelli α-adrenergici o colinergici, il che spiega in parte il dermografismo bianco osservato dopo la provocazione meccanica della pelle.
È attualmente in discussione se le malattie psichiatriche e/o psicosomatiche siano associate all’E. Mentre gli studi iniziali hanno riportato un’associazione con il disturbo da deficit di attenzione e iperattività nei bambini, il concetto attuale assume che i problemi di concentrazione nei bambini potrebbero verificarsi in modo secondario come conseguenza del prurito permanente e agonizzante e della perdita di sonno. Il prurito e lo stigma sociale sono anche le due spiegazioni principali per cui i pazienti affetti da E soffrono di una qualità di vita gravemente ridotta.
Aumento della produzione di IgE, ruolo dell’allergia
Gli anticorpi IgE e l’Atopy Patch Test positivo sono stati trovati nella maggior parte dei pazienti adulti con AE. L’infiltrato infiammatorio nelle lesioni AE consiste principalmente di linfociti T CD4+, e una correlazione con l’attività della malattia può essere mostrata dalla proporzione di cellule CD4+ attivate e non attivate. Nelle prime lesioni predominano le cellule Th2, più tardi nella fase più cronica prevalgono le cellule Th1.
Più che in altre malattie allergiche, la E è caratterizzata da un aumento dei livelli sierici di IgE. Le cellule T giocano un ruolo importante nella regolazione della produzione di IgE. Il sottotipo Th2 che secerne le citochine IL-4, IL-5 e IL-13 è il più importante, lavorando attraverso l’MHC-II e il recettore delle cellule T, e con molecole co-stimolatorie per indurre un cambio di isotipo nelle cellule B per produrre IgE. Mentre le reazioni Th2 sono cruciali per scatenare le reazioni, nelle lesioni cutanee croniche si possono osservare modelli di reazione Th1.
Disfunzione cellulo-mediata
Come i pazienti con E sono inclini a sviluppare una varietà di malattie infettive di origine fungina, virale o batterica come candidosi, E herpeticum (eruzione varicelliforme di Kaposi), o impetigine stafilococcica, è stata sospettata una immunità cellulare difettosa. Tuttavia, l’ipotesi di una minore prevalenza dell’allergia da contatto mediata dalle cellule T nell’E è stata messa in discussione. I tassi di prevalenza dell’allergia da contatto sono maggiori nei pazienti affetti da E che in una popolazione normale. Piuttosto, questi pazienti mostrano un diverso spettro di allergeni da contatto rispetto agli individui privi di costituzione atopica (allergia ai metalli più frequente; lanolina, profumo, ecc. meno frequente).
Disregolazione del sistema nervoso autonomo
In risposta a diversi stimoli farmacologici, una parte sostanziale dei pazienti con E mostra una diminuzione della reattività α-adrenergica e un aumento di quella β-adrenergica o colinergica. Clinicamente, il dermatografismo bianco e alcune interazioni psicosomatiche possono essere parzialmente spiegate da questo squilibrio, che dà anche luogo a una maggiore liberazione di mediatori vasoattivi, ad es,
Allergia alimentare e altre ipersensibilità alimentari non allergiche
È stata ripetutamente riportata un’esacerbazione della E atopica da parte degli alimenti nei pazienti allergici agli alimenti, con la grande maggioranza dei casi osservati nei bambini. Questo dovrebbe essere considerato nella gestione della E quando c’è una storia di allergia alimentare, o quando le misure di trattamento convenzionali sono inefficaci. Mentre le reazioni IgE-mediate sono le più comuni, una reazione di ipersensibilità non immunologica agli additivi alimentari può anche peggiorare l’AE in alcuni casi. Una diagnosi appropriata della sospetta allergia alimentare dovrebbe essere fatta.
Aeroallergeni
Alcuni pazienti con E atopica soffrono di esacerbazioni delle loro lesioni cutanee dopo il contatto con certi aeroallergeni, per esempio, acaro della polvere di casa, polline o forfora animale, e migliorano dopo che sono state applicate appropriate strategie di prevenzione. In alcuni pazienti, le lesioni cutanee E possono essere indotte da patch test epicutanei con aeroallergeni, ad esempio l’acaro della polvere di casa. Il termine “patch test dell’atopia” (APT) è stato proposto per questa procedura di test.
Barriera cutanea
L’aspetto clinico delle lesioni infiammate da E che emergono sulla pelle secca e desquamata è suggestivo di una compromissione della funzione della barriera cutanea. Una maggiore perdita di acqua transepidermica (TEWL) e un ridotto contenuto di acqua superficiale della pelle sono parametri fisici che riflettono direttamente questa funzione di barriera compromessa. La funzione di barriera è mantenuta dallo strato corneo che forma un foglio continuo di squame alternate, che sono corneociti arricchiti di proteine incorporati in una matrice intercellulare, costituita principalmente da lipidi non polari che si sono sviluppati come fogli lamellari. Anche la pelle non coinvolta dei pazienti con E è caratterizzata da distinte differenze nella composizione lipidica superficiale della pelle, specialmente nella frazione ceramidica.
Colonizzazione microbica
Profondi cambiamenti nella flora cutanea si verificano in alcuni pazienti con E ed è riconosciuta l’importanza patogena degli organismi microbici. Tra questi, Malassezia furfur e Staphylococcus aureus sembrano giocare un ruolo importante. Lo S. aureus è responsabile di una complicazione nota, molto spesso abbastanza drammatica dell’E, chiamata “E impetiginizzata”, che richiede un trattamento antibatterico sistemico, e inoltre lo S. aureus può agire come un allergene persistente che stimola la produzione di anticorpi IgE, o come un irritante con potenza infiammatoria quando colonizza la pelle atopica. La reazione infiammatoria può essere causata dalla produzione di enterotossine, possibilmente con effetti superantigeni. Più del 50% degli isolati di S. aureus coltivati da pazienti con E hanno la capacità di produrre queste enterotossine. Si ipotizza che i superantigeni stafilococchi, quando rilasciati all’interno dell’epidermide, causino una marcata stimolazione immunitaria. È stata dimostrata la capacità dell’enterotossina stafilococcica B di provocare una dermatite dopo l’applicazione su pelle normale o atopica intatta. È probabile che le ridotte risposte immunitarie innate, per esempio, la ridotta formazione di peptidi antimicrobici come le defensine, diano luogo a una maggiore colonizzazione microbica.
Fattori psicosomatici
La gravità del prurito in E è stata descritta come direttamente correlata alla gravità dei sintomi depressivi. L’aumento del prurito e della sudorazione nelle aree cutanee lichenificate, in seguito a stimoli emotivi, può essere registrato con metodi psicofisiologici. Indagini sulle relazioni genitori-figli hanno mostrato diverse risposte emotive dei bambini malati rispetto ai controlli. Un aumento dei “punteggi di paura” sui questionari di personalità dei pazienti con E è stato riportato da diversi investigatori. Non è certo che questi risultati abbiano un impatto sull’eziologia dell’E, poiché potrebbero anche derivare dal prolungato processo di far fronte alla malattia cronica sperimentato dal paziente e dalla sua famiglia. È stato dimostrato che eventi emotivi stressanti precedono il deterioramento dei sintomi di E, non lo seguono. Situazioni di conflitto tra partner nei genitori sono associate a un rischio maggiore di E nella prole. Ulteriori indagini nel campo della psiconeuroimmunologia possono far luce sulle ragioni dei risultati contraddittori.
Trattamento
Il concetto di gestione dell’eczema si basa sull’educazione del paziente, che mira a raggiungere una costante cooperazione tra medico e paziente nel trattamento di questa malattia cronica, e ad affrontare anche gli aspetti psicologici dell’eczema. I programmi “Eczema school” sono stati introdotti con successo in molti paesi.
Il trattamento sintomatico include l’uso frequente di emollienti per ripristinare la barriera epidermica disturbata, bagni d’olio e applicazione topica di idratanti, ad esempio l’urea. Il trattamento antinfiammatorio utilizza steroidi topici e inibitori della calcineurina, antisettici, medicazioni umide nei casi acuti e antistaminici orali. La terapia UV, specialmente la modalità UVA a onde lunghe, si è dimostrata utile in molti pazienti. Se indicato, vengono anche somministrati trattamenti antimicotici topici (per la dermatite della testa e del collo) o antibiotici sistemici (per il trattamento dell’impetiginizzazione). Nei casi gravi è indicato l’uso di immunosoppressori sistemici, per esempio la ciclosporina.
Prevenzione
Le raccomandazioni per la prevenzione primaria nei bambini a rischio di malattie atopiche propongono l’allattamento al seno fino a 4 mesi e l’introduzione tardiva di cibi solidi. Le linee guida raccomandano di evitare gli allergeni (ad esempio, acari, animali domestici), anche se questa è un’area di controversia. Nel manifesto E i fattori scatenanti che sono stati identificati dovrebbero essere evitati, o possono essere applicate strategie specifiche per evitare gli allergeni (per esempio, cambiamenti nella dieta, incapsulamento della biancheria da letto contro l’allergene dell’acaro della polvere, rimozione degli animali domestici dalla casa, terapia climatica a livello del mare o ad alta quota ecc.) La prevenzione dell’essiccazione della pelle dei pazienti predisposti con creme ed emollienti è utile per proteggere dalla malattia recidivante. La prevenzione farmacologica mediante l’uso intermittente di topici antinfiammatori (steroidi, inibitori della calcineurina) è in discussione e potrebbe essere un’opzione in futuro.
Ulteriori letture
Ring, J, Ruzicka, T, Przybilla B (Eds). Handbook of Atopic Eczema, 2nd Edition, Springer, Berlin, New York (2006)