Le distrofinopatie presentano uno spettro di gravità in cui la BMD è all’estremità più lieve e la DMD la più grave, c’è un fenotipo intermedio nel mezzo. All’estremità più lieve dello spettro, i crampi muscolari indotti dall’esercizio e la mioglobinuria possono essere l’unica caratteristica, mentre all’estremità più grave, ci può essere la perdita completa della funzione muscolare, cardiomiopatia e insufficienza respiratoria. La DMD si presenta nella prima infanzia, le tappe motorie sono ritardate. Il coinvolgimento cerebrale porta al deterioramento cognitivo (che colpisce circa un terzo dei pazienti) e/o a disturbi comportamentali pervasivi come ADHD (disturbo da deficit di attenzione e iperattività), autismo, ansia e disturbo ossessivo compulsivo. L’ipertrofia muscolare è evidente, soprattutto nei muscoli del polpaccio. La progressione è rapida, tanto che all’età di 5 anni è probabile che ci sia un’andatura ondeggiante e un segno di Gowers positivo. Nei ragazzi non trattati, la deambulazione si perde entro i 13 anni di età (media 9,5 anni). In seguito alla perdita della deambulazione, si sviluppano scoliosi, insufficienza respiratoria e cardiomiopatia. La DMD presenta un ampio spettro di gravità clinica, con l’insorgenza dei sintomi che si verificano dalla prima infanzia fino alla sesta decade. I portatori manifesti di DMD e BMD possono presentarsi con vari gradi di cardiomiopatia e debolezza muscolare. La cardiomiopatia dilatativa legata all’X (XLDCM), che può essere causata da mutazioni nel gene della distrofina, presenta una cardiomiopatia dilatativa molto grave e rapidamente progressiva.