Importanza protettiva della risposta miogenica nel circolo renale

L’ipertensione essenziale primaria è seconda solo alla nefropatia diabetica come eziologia della malattia renale allo stadio terminale.1 Inoltre, l’ipertensione coesistente/superimposta gioca un ruolo importante nella progressione della maggior parte delle forme di malattia renale cronica (CKD), compresa la nefropatia diabetica.2-5 Tuttavia, il rischio individuale è molto basso, con <1% della popolazione ipertesa che sviluppa la malattia renale allo stadio terminale. Tali dati indicano che ci devono essere meccanismi che normalmente proteggono i reni dal danno ipertensivo di una gravità sufficiente a provocare la malattia renale allo stadio terminale. La seguente breve rassegna riassume le prove che indicano che la risposta autoregolatoria renale, principalmente mediata dal meccanismo miogenico, è in gran parte responsabile di tale protezione. Inoltre, i diversi modelli di danno renale che si osservano nell’ipertensione clinica e sperimentale sono meglio spiegati se considerati nel contesto delle alterazioni della capacità autoregolatoria renale. Dati recenti indicano anche che il danno renale ipertensivo è correlato più fortemente alla pressione sanguigna sistolica (BP).6-8 Di conseguenza, la revisione sottolinea ulteriormente le caratteristiche cinetiche della risposta miogenica renale ai segnali oscillanti della BP che la rendono particolarmente capace di fornire protezione contro le pressioni sistoliche.

Patterns of Hypertensive Renal Damage

La maggior parte degli individui con ipertensione primaria sviluppa la modesta patologia vascolare della nefrosclerosi benigna.5 I glomeruli sono in gran parte risparmiati e, pertanto, la proteinuria non è una caratteristica importante. Poiché progredisce abbastanza lentamente con una limitata perdita ischemica dei nefroni, la funzione renale non è seriamente compromessa, tranne che in alcuni individui o gruppi geneticamente suscettibili, come i neri, nei quali si può osservare un decorso più accelerato.2-5 Così, la pendenza del rapporto tra danno renale e BP attraverso la maggior parte della gamma ipertensiva è abbastanza piatta negli individui con nefrosclerosi benigna.2-4 Tuttavia, se l’ipertensione diventa molto grave e supera una soglia critica, si sviluppa un grave danno acuto dirompente della nefrosclerosi maligna alle arterie e arteriole renali che spesso si estende nei glomeruli.5,9 Molti glomeruli mostrano segni di ischemia da lesioni vascolari più a monte, ma le lesioni di glomerulosclerosi focale e segmentale (GS) sono poco comuni. Proteinuria, ematuria e insufficienza renale si sviluppano rapidamente. Al contrario, i pazienti con preesistente CKD proteinurica diabetica e non diabetica mostrano una suscettibilità marcatamente aumentata al danno renale con aumenti anche moderati della BP.2-4 Inoltre, in contrasto con la patologia prevalentemente vascolare nei pazienti con nefrosclerosi benigna o maligna, la lesione dominante associata alla progressiva CKD proteinurica è quella della GS, suggerendo una patogenesi un po’ diversa del danno ipertensivo in tali pazienti.2-5 Modelli simili di relazioni tra BP e danno renale e le differenze di accompagnamento nella patologia renale sono stati dimostrati in modelli sperimentali di nefrosclerosi benigna (ratto spontaneamente iperteso), nefrosclerosi maligna (ratto spontaneamente iperteso con sale e propensione al colpo) e CKD (modello di ablazione renale 5/6) attraverso l’uso della radiotelemetria cronica della BP, come illustrato nella Figura 1.2-5,10-13

Capacità autoregolatoria renale e danno renale ipertensivo

Il concetto che sostiene l’importanza protettiva della capacità autoregolatoria renale si basa sulla proposizione che, affinché un dato segmento vascolare sia danneggiato dall’ipertensione, deve essere esposto ad essa. Normalmente, gli aumenti della pressione sanguigna, episodici o sostenuti, provocano aumenti proporzionati delle resistenze vascolari renali, in modo che il flusso sanguigno renale (RBF) rimanga invariato (Figura 2).2-4,13-16 Poiché questi cambiamenti di resistenza sono limitati ai vasi di resistenza preglomerulari, principalmente l’arteriola afferente, anche le pressioni capillari glomerulari vengono mantenute relativamente costanti. Pertanto, i capillari glomerulari sono protetti dal barotrauma finché i meccanismi autoregolatori sono intatti e la pressione rimane all’interno del range autoregolatorio, come avviene nella stragrande maggioranza dei pazienti con ipertensione essenziale primaria. Come ci si aspetterebbe, i cambiamenti di rimodellamento sono visti nei vasi di resistenza esposti all’aumento della pressione, e nel tempo si sviluppa una nefrosclerosi benigna. Tuttavia, quando la pressione supera la soglia di danno vascolare, si verifica una nefrosclerosi maligna acuta e la capacità autoregolatoria dei vasi preglomerulari di proteggere i capillari glomerulari viene violata.

Al contrario, se la capacità di autoregolazione renale è compromessa, anche modesti aumenti della pressione sistemica dovrebbero essere trasmessi ai capillari glomerulari. L’aumentata trasmissione della pressione si manifesta come una ridotta soglia di BP per il danno glomerulare e una relazione lineare tra BP e GS, la cui ripidità è proporzionale alla gravità della compromissione autoregolatoria.2-4,10 Così, un marcato aumento della suscettibilità al danno renale ipertensivo è visto nel modello di rene residuo, in cui grave (>75%) risultati di riduzione della massa renale in compromissione autoregolazione, ma solo un modesto aumento della suscettibilità è visto dopo uninephrectomy; come in quest’ultimo caso, autoregolazione è conservato, nonostante la vasodilatazione associata (Figura 2).2-4,10,13,14,17,18 Una maggiore suscettibilità al danno renale ipertensivo si osserva anche in modelli genetici e in altri modelli che presentano un’alterata autoregolazione renale.13,16,19-22 In assenza di ipertensione abbastanza grave da causare lesioni vascolari glomerulari necrotizzanti, la lesione predominante osservata in questi modelli è quella della GS, suggerendo che possa essere la conseguenza di un’ipertensione glomerulare capillare più cronica e moderata. Un ulteriore supporto al concetto di capacità autoregolatoria come principale determinante della suscettibilità glomerulare alla lesione ipertensiva è fornito dagli effetti dei calcioantagonisti diidropiridinici (CCB) nel modello di ablazione 5/6 della CKD.23-25 Data la dipendenza critica delle risposte miogeniche dall’ingresso del calcio attraverso i canali del calcio voltaggio-gettati, questi agenti, non inaspettatamente, compromettono ulteriormente la già compromessa autoregolazione renale nel modello di ablazione 5/6.13,23-26 Prevedibilmente, i CCBs riducono ulteriormente la soglia di BP e aumentano la pendenza del rapporto tra GS e BP (percentuale di aumento di GS per millimetro di mercurio in BP) in modo tale che una maggiore GS si osserva a qualsiasi aumento di BP rispetto ai ratti non trattati, e la protezione non si ottiene senza raggiungere la normotensione (Figura 3).2-4,23-25,27 Al contrario, se la vasodilatazione preglomerulare e la compromissione autoregolatoria sono impedite in questo modello attraverso la sostituzione di una dieta a basso contenuto proteico, la GS è anche migliorata nonostante l’ipertensione continua.17,28 Tuttavia, se i CCB vengono somministrati ai ratti alimentati con una dieta a basso contenuto di proteine, l’autoregolazione renale è compromessa e anche la protezione contro la GS è abolita.28 Simili effetti avversi dei CCB diidropiridinici e/o effetti protettivi di una dieta a basso contenuto di proteine sulla GS sono stati osservati anche in altri modelli proteinurici, compreso il modello di diabete indotto dalla streptozotocina.29,30 Che questi effetti negativi dei CCB sulla lesione dei capillari glomerulari siano attribuibili ai loro effetti sull’autoregolazione renale e non siano aspecifici è indicato dal fatto che i CCB sono molto efficaci in situazioni in cui il sito bersaglio della lesione ipertensiva sono i vasi più grandi, per esempio, nella nefrosclerosi maligna o in studi clinici di end point cardiovascolari.6,31

Va notato che l’autoregolazione non è istantanea, e la capacità autoregolatoria negli studi discussi sopra è stata valutata dalle risposte RBF allo stato stazionario ai cambiamenti “passo” in BP (Figura 2). Anche se questi dati mostrano chiaramente che un’alterazione dell’ampiezza allo stato stazionario di queste risposte a cambiamenti di passo un po’ artificiali nella BP è associata a una maggiore suscettibilità al danno renale ipertensivo, la BP in vivo fluttua continuamente a frequenze multiple.13,14,32

I meccanismi di autoregolazione renale sono in grado di fornire protezione contro le fluttuazioni più rapide, ad esempio quelle attribuite al battito cardiaco, sono considerati nella discussione che segue.

Meccanismi alla base dell’autoregolazione renale

Si ritiene che il fenomeno dell’autoregolazione renale sia mediato dai contributi combinati e interagenti di 2 meccanismi, un sistema di feedback miogenico più veloce e uno più lento tubuloglomerulare (TGF).13-Sebbene si ritenga che i meccanismi miogenici e TGF agiscano di concerto per isolare le funzioni escretorie renali dalle fluttuazioni della pressione arteriosa e per fornire contemporaneamente protezione contro le lesioni ipertensive, diverse linee di evidenza indicano che è la risposta miogenica ad essere principalmente responsabile della mediazione della funzione protettiva. Queste prove, che sono state esaminate in dettaglio altrove,13,32-34 sono brevemente riassunte qui.

L’instabilità della pressione arteriosa e i requisiti della protezione contro il danno ipertensivo

Se il danno ipertensivo è considerato una conseguenza di un eccesso di energia fornita alla vascolarizzazione dell’organo bersaglio da pressioni continuamente oscillanti, un esame della potenza della pressione (energia per unità di tempo) e della sua distribuzione di frequenza fornisce indizi sui requisiti per una protezione efficace dal danno ipertensivo (Figura 4).13,14,32-34 Anche se un rapporto 1/frequenza si osserva per le fluttuazioni BP più lento sotto la frequenza del battito cardiaco, c’è potenza BP molto sostanziale alla frequenza del battito cardiaco stesso (6 Hz nel ratto). Questo è coerente con i recenti risultati che suggeriscono che la sistolica (picco) BP è la componente più dannosa del carico BP, perché gli aumenti della BP sistolica sono stati trovati per mostrare la più stretta correlazione con lesioni ipertensive organo bersaglio, tra cui danni renali.6-8,13,32-34La figura 4 mostra anche la gamma di frequenza in cui i meccanismi miogenici e TGF possono attenuare i cambiamenti indotti dalla pressione in RBF.13-16,26,32-35 TGF è relativamente lento e può contribuire alla stabilizzazione di RBF su frequenze che sono < 0,05 Hz o eventi che si verificano su intervalli di ≥ 20 secondi. I meccanismi miogenici più veloci possono suscitare risposte compensatorie che stabilizzano RBF quando le oscillazioni di pressione presenti a frequenze inferiori a ≈0.3 Hz (eventi della durata di >3 secondi). Tuttavia, sulla base di tale analisi della funzione di trasferimento di BP e RBF registrato simultaneamente, si era creduto che la vasculatura si comportava passivamente con fluttuazioni BP più veloce di 0.3 Hz, dato che tali fluttuazioni sembrano essere accompagnati da cambiamenti paralleli e proporzionali in RBF.13,14,26,32-35 Per quanto riguarda l’isolamento della funzione renale tra RBF e GFR, questa limitazione potenziale è irrilevante. Come mostrato nella Figura 4, la gamma operativa di questi meccanismi è sufficiente per accogliere le variazioni di BP di ampiezza maggiore viste alle basse frequenze e per ottenere l’autoregolazione di RBF e GFR in questa gamma. Gli eventi molto rapidi (> 1 Hz) avrebbero un impatto minimo sulla RBF media o GFR. Per una protezione renale efficace, tuttavia, la risposta vascolare alla pressione deve estendersi su tutta la gamma di frequenze e, soprattutto, deve includere una risposta alla BP sistolica, che si presenta alla frequenza del battito cardiaco.13,14,32-34

Recenti osservazioni ottenute utilizzando la preparazione del rene di ratto idronefrotico perfuso in vitro hanno fornito una spiegazione mostrando che, quando esposto a oscillazioni di pressione presentate alla frequenza cardiaca (6 Hz), l’arteriola afferente non si comporta passivamente ma risponde piuttosto con una vasocostrizione sostenuta13,32-34 (Figura 5A). Inoltre, come mostrato anche in Figura 5, quando le pressioni di picco e nadir sono variati indipendentemente, solo il segnale di picco corrispondente alla pressione sistolica determinato il tono di risposta. Così, l’arteriola afferente si contrae quando il segnale sistolico è aumentato anche se la pressione media è inalterata (Figura 5B). Inoltre, quando un livello submassimale di tono miogenico è stabilito da una pressione di picco elevata, riduzioni della pressione diastolica e media non hanno alcun effetto sul livello di tono miogenico (Figura 5C). Essenzialmente, una risposta identica è visto quando un segnale BP oscillante piuttosto che cambiamenti passo è usato per l’ingresso (Figura 5D). Tali aumenti vasocostrittivi nel tono prevalente in risposta agli aumenti della pressione sistolica (di picco) in vivo dovrebbe limitare la trasmissione a valle non solo della pressione sistolica, ma anche delle fluttuazioni di pressione a tutte le altre frequenze più lente.13,14,32-34

Purtroppo, i limiti tecnici hanno precluso una dimostrazione diretta di caratteristiche simili delle risposte autoregolatorie in vivo finora. Tuttavia, la modellazione matematica combinata con le osservazioni nella preparazione rene idronefrotico hanno fornito intuizioni sulle caratteristiche della risposta afferente arteriolare myogenic, che permettono di rispondere esclusivamente al picco di pressione.36 Queste caratteristiche dipendono dalle differenze nella cinetica della pressione indotta vasocostrizione e risposta vasodilatazione e sono illustrati nella Figura 6A. Critico per questa risposta sono il ritardo insolitamente breve nella comparsa della vasocostrizione di 200 a 300 millisecondi e il ritardo molto più lungo nella comparsa di rilassamento (≈1 secondo) dopo un cambiamento di pressione. Inoltre, una volta iniziato, entrambi gli eventi di vasocostrizione e/o vasorelaxation procedere durante questi periodi di ritardo (Figura 6B). Anche se i dati recenti ottenuti da Just e Arendhorst37 indicano che la differenza nei ritardi tra costrizione e rilassamento in vivo sono molto più piccoli che nella preparazione rene idronefrotico (≈140 piuttosto che ≈700 millisecondi), principalmente a causa di un ritardo più breve in relax, sono comunque ancora coerente con la BP sistolica agire come il determinante primario della risposta miogenica in vivo.36 Tali considerazioni modellistiche, tuttavia, indicano anche che i processi fisiopatologici che possono alterare la cinetica della risposta miogenica, anche in assenza di una chiara compromissione delle risposte autoregolatorie allo stato stazionario, potrebbero determinare una maggiore trasmissione dei transienti della pressione sistolica ai capillari glomerulari e contribuire a una maggiore suscettibilità al danno renale indotto dall’ipertensione. Tuttavia, anche questo non è stato ancora convalidato sperimentalmente.

La figura 7 riassume questi concetti in un modello di lavoro delle interazioni tra i vari meccanismi che servono a integrare le funzioni protettive e di regolazione della vascolarizzazione renale.13 Il modello propone che una protezione efficace si ottiene perché la risposta miogenica arteriolare afferente è in grado di percepire e rispondere ai cambiamenti della pressione sistolica impostando il tono ambientale preglomerulare. Questo limita la trasmissione a valle delle pressioni oscillanti a tutte le frequenze, compresa la pressione sistolica, e fornisce una spiegazione di come un meccanismo miogenico che opera a 0,3 Hz possa comunque proteggere il microcircolo renale da una più rapida oscillazione della pressione sistolica. Poiché nella maggior parte dei casi i cambiamenti nella BP sistolica sono paralleli ai cambiamenti nella BP media, si verifica anche una concomitante autoregolazione di RBF e GFR. Inoltre, il tono preglomerulare ambientale assoluto può avere bisogno di un’ulteriore modulazione per ottenere una regolazione di RBF, GFR e stato del volume che sia appropriato alle esigenze dell’animale. Questo probabilmente avviene attraverso un’alterazione del TGF, dell’attività simpatica e dei mediatori vasoattivi, come indicato. Dato che la compromissione dell’autoregolazione renale, sia clinicamente che sperimentalmente, si manifesta principalmente come una maggiore suscettibilità al danno renale ipertensivo e non nella disregolazione del volume, ci sono probabilmente ulteriori meccanismi compensatori ridondanti e ancora non definiti per regolare la funzione renale e lo stato del volume negli stati di autoregolazione compromessa.

Footnotes