L’invecchiamento negli esseri umani è un fattore di rischio primario ben stabilito per molte malattie e condizioni invalidanti, tra cui il diabete, le malattie cardiovascolari, il morbo di Alzheimer e il cancro. Infatti, il rischio di morte per queste cause è drammaticamente accelerato (100-1000 volte) tra i 35 e gli 85 anni. Per questo motivo, c’è la necessità di sviluppare nuovi interventi per migliorare e mantenere la salute in età avanzata – per migliorare la “healthspan”.
Diversi meccanismi hanno dimostrato di ritardare il processo di invecchiamento, con conseguente migliore healthspan in modelli animali, compresi i mammiferi. Questi includono la restrizione calorica, l’alterazione dei percorsi GH/IGF1, così come l’uso di diversi farmaci come il resveratrolo (attivatore SIRT1) e la rapamicina (inibitore mTOR). All’Einstein, i ricercatori hanno lavorato per scoprire i percorsi associati a una longevità eccezionale. Gli investigatori propongono lo studio di farmaci già di uso clinico comune (e approvati dalla FDA) per un possibile scopo alternativo: l’invecchiamento sano. L’obiettivo dei ricercatori è quello di identificare ulteriori meccanismi coinvolti nell’invecchiamento, il ritardo dell’invecchiamento e la prevenzione delle malattie legate all’età. In questa proposta, i ricercatori esplorano la possibilità di un farmaco comunemente usato, la metformina, per invertire aspetti rilevanti della fisiologia e della biologia dell’invecchiamento.
La metformina è un farmaco approvato dalla FDA in uso comune negli Stati Uniti dagli anni ’90. È il farmaco di prima scelta per la prevenzione e il trattamento del diabete di tipo 2 (T2DM). L’effetto della metformina sull’invecchiamento è stato ampiamente studiato ed è stato associato alla longevità in molti modelli di roditori. La metformina estende anche la durata della vita dei nematodi, suggerendo un meccanismo evolutivamente conservato. Un recente studio ad alto impatto ha dimostrato che la metformina riduce lo stress ossidativo e l’infiammazione e prolunga sia la durata della vita che la durata della salute in un modello di topo.
Se davvero la metformina è un farmaco “anti-aging”, la sua somministrazione dovrebbe essere associata a meno malattie legate all’età in generale, piuttosto che alla diminuzione dell’incidenza di una singola malattia legata all’età. Questa nozione ha portato i ricercatori a studiare ulteriormente se gli effetti anti-invecchiamento possono essere dimostrati nella popolazione del diabete di tipo 2. In particolare, nello United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) la metformina, rispetto ad altri farmaci antidiabetici, ha dimostrato una diminuzione del rischio di malattie cardiovascolari. Questo è stato suggerito in altri studi e meta-analisi e rimane un’area attiva di ricerca.
Inoltre, numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato un’associazione dell’uso di metformina con una diminuzione del rischio di cancro, così come una diminuzione della mortalità per cancro. Ci sono anche prove da studi effettuati sia in-vitro che in-vivo del ruolo della metformina nell’attenuare la tumorigenesi. I meccanismi proposti riguardano i suoi effetti sulla riduzione dei livelli di insulina, il miglioramento dell’azione dell’insulina, la diminuzione della segnalazione IGF-1 (centrale per la longevità dei mammiferi), così come l’attivazione dell’AMP-chinasi. Infatti, il potenziale effetto protettivo della metformina contro il cancro sta guadagnando molta attenzione, con oltre 100 studi in corso registrati sul sito web Clinical Trials.gov.
Per caratterizzare i percorsi associati all’aumento della durata della vita e dell’apertura sanitaria, i ricercatori intendono compilare un archivio di campioni bioptici muscolari e adiposi ottenuti da giovani soggetti sani e adulti anziani prima e dopo il trattamento con potenziali farmaci anti-età. L’analisi RNA-Seq sarà utilizzata per identificare un’unica “impronta digitale” biologica per l’invecchiamento in questi tessuti, confrontando i cambiamenti nell’espressione genica negli adulti anziani dopo la terapia farmacologica con i profili dei giovani soggetti sani. Questo approccio globale è sostenuto da una sovvenzione della Fondazione Glenn per lo studio della biologia dell’invecchiamento umano.
I ricercatori ritengono che se la metformina cambia la biologia dell’invecchiamento nei tessuti in un profilo più giovane, supporta l’idea che questo farmaco può avere un uso più diffuso – come un farmaco “anti-età”.