Extensivi studi clinici hanno dimostrato un legame significativo tra il polimorfismo MTHFR e varie malattie, come malattie cardiovascolari, malattie dello sviluppo neuronale, tumori e disturbi psichiatrici. Tra i quali, i polimorfismi C677T e A1298C di MTHFR sono stati studiati più nelle malattie psichiatriche e hanno mostrato un’associazione significativa con la riduzione dell’attività enzimatica MTHFR e la metilazione. In questa sessione, ci concentreremo sui polimorfismi nel gene che codifica per MTHFR nella schizofrenia (SZ), disturbo bipolare (BPD), depressione, disturbo autistico (ASD) e disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). La tabella 1. riassume gli studi che includono il polimorfismo MTHFR e le malattie psichiatriche coinvolte in questa revisione.
Schizofrenia
Decenni fa, ci fu un rapporto sulla riduzione dell’attività enzimatica MTHFR in due pazienti schizofrenici che erano rispettivamente il 18 e il 21% del livello normale, mentre la rimetilazione dell’omocisteina era anche difettosa42. In seguito, è stato creato un modello di regressione in uno studio sul genotipo MTHFR C677T e la metilazione del DNA nei soggetti schizofrenici, che ha rilevato che le femmine con genotipo TT erano associate alla più bassa metilazione globale43.
Tanti studi hanno dimostrato che il livello di polimorfismo MTHFR nel locus C677T è associato al rischio di schizofrenia. Come indicato in una meta-analisi di MTHFR consisteva di 7 studi, individui portati con omozigoti TT avevano il maggior rischio di schizofrenia, rispetto ai soggetti con genotipi CC wild type e CT eterozigote44. Uno studio allelico con pazienti ben definiti e controlli sani ha indicato che le persone con eterozigoti CT avevano il rischio maggiore di schizofrenia rispetto ai portatori di CC45. Inoltre, uno studio sul genotipo ha anche riportato che il genotipo omozigote TT della MTHFR era anche associato al rischio di pazienti schizofrenici che si accompagnano al disturbo bipolare46.
È interessante menzionare che il polimorfismo C677T della MTHFR ha anche un’influenza sui sintomi della schizofrenia. Per esempio, un carico maggiore di allele T è legato all’aumento della gravità dei sintomi negativi nella schizofrenia, mentre è stata notata anche una riduzione della gravità dei sintomi positivi. Tuttavia, l’effetto dell’allele T sui sintomi negativi della schizofrenia potrebbe essere ulteriormente potenziato dalla carenza di folati47. Inoltre, rispetto a CC e CT, i pazienti schizofrenici con genotipo TT presentavano maggiori deficit nel test di fluenza verbale (VFT) e maggiori difficoltà nel Wisconsin Card Sorting Test (WCST), ma non nelle prestazioni del California Verbal Learning Test (CVLT)48. Tuttavia, l’effetto dei polimorfismi C677T della MTHFR sulla funzione cognitiva non era significativo nei soggetti normali, poiché uno studio cognitivo longitudinale ha dimostrato che il polimorfismo MTHFR C677T non era associato alle prestazioni cognitive al basale o in 12 anni49. Inoltre, gli studi hanno anche dimostrato che il polimorfismo C677T della MTHFR è associato all’età di insorgenza della schizofrenia in modo dose-dipendente, come l’aumento del numero dell’allele T mutante è legato all’insorgenza precoce50.
La relazione tra il polimorfismo MTHFR e la schizofrenia in diverse popolazioni etniche sono state anche studiate. Uno studio su pazienti schizofrenici e controlli sani nella popolazione araba della Siria ha trovato una forte associazione tra C677T e schizofrenia, che ha mostrato una maggiore frequenza dell’allele della variante T nel gruppo dei pazienti. È interessante notare che è stata trovata un’associazione statisticamente significativa per il genotipo 677TT secondo il modello recessivo nel sottogruppo di pazienti maschi e il genotipo CT secondo il modello sovradominante nel gruppo totale dei pazienti51. Studi sulla popolazione cinese Han hanno indicato che l’allele T mostrato associato alla schizofrenia come allele di rischio52 mentre un’associazione caso-controllo tra il polimorfismo MTHFR C677T e la schizofrenia in una ricerca su soggetti giapponesi ha anche dimostrato un forte legame tra il polimorfismo MTHFR C677T e la schizofrenia53. Inoltre, una meta-analisi comprendente 38 studi con casi e controlli di schizofrenia ha mostrato l’associazione tra il polimorfismo C677T e il rischio di schizofrenia in tutte e tre le popolazioni etniche – africane, asiatiche e caucasiche54.
Gli studi sulle differenze di sesso nel polimorfismo MTHFR potrebbero fornire alcune informazioni sui risultati divergenti dei vari studi sui disturbi psichiatrici. Una forte associazione tra l’allele 677T e i pazienti maschi con schizofrenia rispetto alle pazienti femmine suggerisce che l’allele 677T potrebbe rappresentare una diversa responsabilità nei generi46. Mentre poco si sa sulle differenze di sesso nei polimorfismi MTHFR, gli ormoni sessuali, come gli estrogeni è noto per giocare un effetto protettivo in pazienti donne con schizofrenia come per l’impatto del neurosviluppo e la maturazione sociale55. D’altra parte, il testosterone può aumentare la vulnerabilità maschile a un decorso avverso della malattia rispetto agli estrogeni56, attribuito al suo profilo di neuroprotezione e di modulazione dei neurotrasmettitori più ristretto e talvolta sfavorevole57. Inoltre, è stato riportato che il progesterone giova alla neurocognizione attraverso il potenziamento del rilascio di dopamina nei maschi umani e può anche avere rilevanza nella salute fisica e mentale maschile, mentre migliora i benefici degli estrogeni attraverso il potenziamento degli effetti degli estrogeni sui recettori della dopamina nei pazienti maschi schizofrenici58.
A parte il C677T, esiste un altro sito di polimorfismi MTHFR associati a disturbi psichiatrici. Uno studio con pazienti schizofrenici e soggetti di controllo ha mostrato un’associazione tra l’allele A1298C e la schizofrenia59. Un’altra ricerca che includeva 111 famiglie, ha dimostrato che una carente attività dell’enzima MTHFR nelle donne incinte era legata alla variante A1298C, che era associata a un rischio maggiore di schizofrenia nella prole60.
Studi di individuo con entrambi SNPs (C677T e A1298C) hanno mostrato che i soggetti con eterozigosi per entrambe le mutazioni ha portato ad un’attività MTHFR ancora più bassa di eterozigosi per singole mutazioni MTHFR, mentre nessun soggetto portare entrambi omozigote per mutazioni MTHFR indipendentemente da quale SNPs15 Inoltre, Ci sono stati studi di polimorfismi multipli del metabolismo del carbonio uno e sintomi di schizofrenia ha mostrato un aumento di gravità dei sintomi negativi con aumento di alleli di rischio, suggerendo un effetti cumulativi di SNPs rischio nel metabolismo del carbonio uno61.
Disturbo bipolare
Oltre alla schizofrenia, uno studio ha dimostrato un’associazione tra il genotipo omozigote 677TT del gene MTHFR e il disturbo bipolare con un linkage più forte nei pazienti maschi rispetto alle pazienti femmine46. Un altro studio ha trovato una maggiore prevalenza del polimorfismo C677T nei pazienti BD rispetto ai soggetti sani, mentre i pazienti con BD con insorgenza precoce portavano una copia dell’allele T62. Una meta-analisi di 56 studi che hanno esaminato la MTHFR C677T in pazienti e soggetti di controllo ha indicato che i portatori dell’allele T e del genotipo TT hanno mostrato un significativo aumento del rischio di disturbi psichiatrici importanti tra cui la schizofrenia e il disturbo bipolare63. Allo stesso tempo, alcuni studi hanno trovato risultati disparati. Per esempio, uno studio non ha riportato alcuna associazione significativa tra C677T e il disturbo bipolare64, mentre un altro studio non ha trovato alcuna prova dell’associazione genotipica o allelica di C677T con BD, indipendentemente dal tipo I o II65. Anche uno studio con pazienti bipolari e soggetti schizofrenici non ha osservato robuste differenze tra pazienti e controlli né per le frequenze alleliche né per la distribuzione genotipica del polimorfismo C677T66. Queste discrepanze potrebbero derivare dalle stratificazioni della popolazione, esplicitamente, dallo stato socio-economico. D’altra parte, la dimensione del campione incluso può giocare un ruolo critico nei risultati divergenti.
Depressione
La depressione è un’altra importante malattia psichiatrica. Il polimorfismo MTHFR si nota anche nei pazienti con depressione. Gli studi hanno trovato che i polimorfismi MTHFR potrebbero essere legati all’episodio e alla prognosi del disturbo depressivo, non allo stadio della malattia. Per esempio, uno studio di coorte di pazienti depressivi e controlli sani ha trovato che il polimorfismo MTHFR era più comune negli individui con storia di depressione rispetto ai controlli67, mentre uno studio su un follow-up di 60 mesi con soggetti depressi ha indicato che il genotipo CC della MTHFR C677T aveva maggiori probabilità di avere sintomi più gravi rispetto ai portatori del genotipo TT68. Un altro studio ha mostrato che l’iperomocisteinemia e il genotipo TT MTHFR erano significativamente correlati solo alla depressione, non al disturbo d’ansia in comorbilità69. Altri studi hanno riportato che la MTHFR C677T è associata al rischio di depressione, come la depressione postmenopausale70 e il disturbo depressivo maggiore (MDD) legato al trauma infantile71. È importante sottolineare l’interazione tra i polimorfismi MTHFR e i rischi ambientali per la MDD, come la dieta e lo stress. Per esempio, uno studio sull’interrelazione tra polimorfismo MTHFR e MDD ha scoperto che l’allele minore T della MTHFR C677T era associato a un aumento dell’indice di massa corporea legato alla carenza di folati e ai livelli di omocisteina solo nei pazienti MDD72. Un altro studio sul polimorfismo MTHFR legato allo stress nella MDD ha mostrato che lo stress traumatico nell’infanzia potrebbe aumentare il rischio di recidiva della MDD e lo sviluppo di sintomi depressivi più gravi nei portatori del genotipo MTHFR TT. Questo studio suggerisce che l’aumento del numero di allele mutante di T nel locus C677T aumenterà il rischio di stress per la depressione71. Entrambi gli studi di cui sopra suggeriscono che i polimorfismi MTHFR potrebbero aumentare i rischi ambientali (basso apporto di folati, stress traumatico nell’infanzia) per MDD attraverso l’interazione tra fattori genetici e ambientali. Tale rischio è stato confermato da una meta-analisi che recluta 26 studi pubblicati che hanno mostrato un’associazione tra il polimorfismo MTHFR C677T e l’aumento del rischio di depressione73. Tuttavia, alcuni studi non hanno mostrato alcuna associazione tra MTHFR e MDD o risposta al trattamento antidepressivo74,75.
Similmente, una situazione diversa esisteva in altre ricerche in quanto uno studio non ha trovato prove di un’associazione tra il genotipo MTHFR TT e la depressione in una coorte di depressi76. Un altro studio che includeva soggetti depressi non ha indicato differenze significative nella frequenza dell’allele T o del genotipo TT tra i controlli depressi e quelli sani77. Una ricerca sul genotipo TT e i punteggi di depressione ha rivelato che la variazione del gene C677T non gioca un ruolo importante nei punteggi di depressione78. In una meta-analisi, non sono state osservate differenze significative nelle frequenze dei genotipi o degli alleli tra i pazienti depressi e i controlli74.
Una possibile ragione delle conseguenze divergenti è la stratificazione della popolazione, poiché la frequenza dell’allele T è soggetta a notevoli variazioni etniche e geografiche74. Un’altra possibilità è che ci sia un’associazione di questo SNP con un’altra malattia che è altamente correlata alla depressione. Infatti è stato ipotizzato che la depressione e la malattia vascolare possano essere manifestazioni diverse degli stessi substrati genetici79. Entrambe queste condizioni sono il risultato dell’interazione di più fattori genetici e dell’ambiente, coinvolgendo più geni con piccoli effetti interattivi e additivi.
Disturbo dell’autismo
Rispetto alla schizofrenia e alla depressione, sono stati condotti studi relativamente limitati sul MTHFR nell’autismo. Alcuni studi hanno mostrato una maggiore frequenza del polimorfismo C677T nei bambini con ASD rispetto ai controlli sani80, o associato a fenotipi di comportamento ASD81. Uno studio di rischio di ASD con sviluppo tipico indicato effetti di interazione significativi tra genotipo materno TT e maggiore rischio per ASD82, suggerendo polimorfismo MTHFR potrebbe coinvolgere lo sviluppo precoce di ASD. Altri studi nella popolazione cinese Han e coreana hanno anche trovato che i geni di mutazione MTHFR C677T e A1298C erano fattori di rischio per l’autismo nei bambini cinesi Han e nella popolazione coreana, rispettivamente83,84.
Disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD)
In termini di relazione tra MTHFR e ADHA, solo pochi studi sono stati riportati, anche con risultati controversi. Ad esempio, gli studi hanno dimostrato che il genotipo A1298C sembra essere il collegamento predominante per i sintomi di disattenzione, portando a un aumento di 7,4 volte in ADHD, rispetto a un aumento di 1,3 volte per il genotipo C677T85, individui con ADHD sembrano essere correlati a polimorfismi A1298C86. Tuttavia, una ricerca con ADHD e controlli sani non ha riportato alcuna associazione tra polimorfismo C677T o A1298C e ADHD in bambini turchi87. Ulteriori studi con grandi dimensioni del campione o migliori controlli sono necessari.
In conclusione, polimorfismo MTHFR non solo aumentare i rischi per il diabete, malattie cardiovascolari e vari tumori, ma anche aumentare il rischio per varie malattie psichiatriche. Per esempio, come abbiamo descritto sopra che il polimorfismo MTHFR è associato con l’insorgenza precoce della schizofrenia e la gravità dei sintomi depressivi in MDD. Questo è importante dal momento che le ipotesi di squilibri dei neurotrasmettitori sono ancora le principali correnti per la schizofrenia e MDD. La comprensione dei meccanismi alternativi delle malattie psichiatriche non solo fornirà potenziali biomarcatori per specifiche malattie psichiatriche, ma anche nuovi obiettivi per lo sviluppo di farmaci antipsicotici. A causa dei significativi risultati controversi nella mutazione MTHFR e nella metilazione del DNA sia nelle popolazioni sane che nei pazienti psichiatrici, l’indagine dell’attività MTHFR nei campioni periferici potrebbe essere importante. Finora, le relazioni tra l’attività enzimatica e la mutazione di MTHFR sono stati riportati in generale popolazioni sane e ritardo mentale così come negli animali, non sono stati trovati studi in test clinici di attività MTHFR in pazienti psichiatrici88,89,90. Inoltre, ci sono ancora alcune carenze sugli studi sulle mutazioni MTHFR e sulle malattie psichiatriche. Tranne C677T e A1298C, ci sono stati pochi studi su altri SNPs così come l’effetto di più SNPs sulle malattie che possono anche influenzare l’attività MTHFR.
Strategia di trattamento clinico per i disturbi psichiatrici legati alla MTHFR
Come la MTHFR gioca un ruolo critico nel metabolismo monocarbonio, che è composto da folato, omocisteina, vitamina B12 e metilazione del DNA, la mutazione di un locus genico specifico sulla MTHFR e il correlativo declino dell’attività enzimatica influenzerà vari eventi fisiologici così come alcuni stati patologici, compresi i disturbi psichiatrici. Potremmo far fronte alla mutazione genica e al danno dell’attività enzimatica usando la strategia del metabolismo dei folati come trattamento clinico per la malattia psichiatrica legata alla MTHFR? Alcuni studi hanno mostrato alcune possibilità interessanti. Per esempio, studi su donne sane hanno scoperto che il basso livello di folato nel siero nel genotipo 677TT è associato a un aumento della concentrazione di omocisteina e all’ipometilazione del DNA91,92, il che rivela l’associazione tra i polimorfismi MTHFR C677T e lo stato dei nutrienti. Poiché il cibo è una risorsa importante per i folati, gli studi hanno riportato che un basso livello di folati dovuto a una dieta sbilanciata è associato a una maggiore prevalenza di schizofrenia, in particolare nei neonati con carenza nutrizionale materna11,93. Un altro studio che ha esplorato l’associazione tra folato e sintomi della schizofrenia ha indicato che un basso livello di folato era associato alla gravità dei sintomi negativi nei soggetti schizofrenici94. Un possibile ruolo del folato nella salute mentale è la sua azione sulla metilazione del DNA e sull’espressione genica, che sono state segnalate in modo massiccio nei disturbi psichiatrici umani.
Come il declino dell’attività del MTHFR indotto dai polimorfismi MTHFR è irreversibile, i medici hanno cercato di usare un supplemento di folato per aiutare il processo di metilazione e cambiare lo stato patogenetico. Per esempio, il supplemento di metilfolato è stato usato per il miglioramento dei sintomi psichiatrici95, mentre il supplemento di folato ha mostrato una riduzione dell’incidenza dei difetti del tubo neurale che riduce l’incidenza della schizofrenia96. Anche se non ci sono prove che gli integratori siano utili nel trattamento della psicosi in generale, sulla base degli studi pubblicati, crediamo che se possiamo rilevare il polimorfismo MTHFR in individui con varie malattie psichiatriche, potremmo essere in grado di differenziare quei pazienti psichiatrici legati al MTHFR dai pazienti non carenti di MTHFR e sviluppare strategie di trattamento clinico specifico, come l’integratore di folati o metilfolato per invertire i sintomi. In sintesi, a causa della maggiore frequenza del polimorfismo MTHFR in varie malattie psichiatriche, il supplemento di folato e cobalamina potrebbe essere fondamentale quando i pazienti con deficit MTHFR. Le malattie psichiatriche legate alla carenza di MTHFR dovrebbero essere identificate e potrebbero essere trattate con un supplemento mirato per le malattie e i sintomi correlati.