FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione del dronedarone è sconosciuto. Dronedarone ha proprietà antiaritmiche appartenenti a tutte e quattro le classi Vaughan-Williams, ma il contributo di ciascuna di queste attività all’effetto clinico è sconosciuto.
Farmacodinamica
Effetti elettrofisiologici
Dronedarone mostra proprietà di tutte e quattro le classi antiaritmiche Vaughn-Williams, sebbene non sia chiaro quali di queste siano importanti nel produrre gli effetti clinici di dronedarone. L’effetto del dronedarone sui parametri ECG a 12 derivazioni (frequenza cardiaca, PR e QTc) è stato studiato in soggetti sani dopo dosi orali ripetute fino a 1600 mg una volta al giorno o 800 mg due volte al giorno per 14 giorni e 1600 mg due volte al giorno per 10 giorni. Nel gruppo dronedarone 400 mg due volte al giorno, non c’è stato alcun effetto apparente sulla frequenza cardiaca; un moderato effetto di abbassamento della frequenza cardiaca (circa 4 bpm) è stato notato a 800 mg due volte al giorno. C’è stato un chiaro effetto dose-dipendente sull’intervallo PR con un aumento di +5 ms a 400 mg due volte al giorno e fino a +50 ms a 1600 mg due volte al giorno. C’è stato un moderato effetto dose-correlato sull’intervallo QTc con un aumento di +10 ms a 400 mg due volte al giorno e fino a +25 ms con 1600 mg due volte al giorno.
StudioDAFNE
DAFNE era uno studio dose-risposta in pazienti con FA ricorrente, valutando l’effetto del dronedarone in confronto al placebo nel mantenimento del ritmo sinusale. Le dosi di dronedarone in questo studio erano 400, 600 e 800 mg due volte al giorno. In questo piccolo studio, le dosi superiori a 400 mg non erano più efficaci ed erano meno ben tollerate.
Farmacocinetica
Dronedarone è ampiamente metabolizzato e ha bassa biodisponibilità sistemica; la sua biodisponibilità è aumentata dai pasti. La sua emivita di eliminazione è 13—19 ore.
Assorbimento
A causa del metabolismo presistemico di primo passaggio la biodisponibilità assoluta di dronedarone senza cibo è bassa, circa 4%. Aumenta a circa il 15% quando il dronedarone viene somministrato con un pasto ricco di grassi. Dopo la somministrazione orale in condizioni di alimentazione, le concentrazioni plasmatiche di picco di dronedarone e del principale metabolita attivo circolante (metabolita N-debutile) sono raggiunte entro 3-6 ore. Dopo somministrazione ripetuta di 400 mg due volte al giorno, lo stato stazionario viene raggiunto entro 4-8 giorni di trattamento e il rapporto di accumulo medio per il dronedarone varia da 2,6 a 4,5. La Cmax allo stato stazionario e l’esposizione del principale metabolita N-debutilico è simile a quella del composto madre. La farmacocinetica del dronedarone e del suo metabolita N-debutilico si discosta moderatamente dalla proporzionalità della dose: un aumento di 2 volte della dose si traduce in un aumento approssimativo da 2,5 a 3.
Distribuzione
Il legame in vitro alle proteine plasmatiche del dronedarone e del suo metabolita N-debutile è >98% e non è saturabile. Entrambi i composti si legano principalmente all’albumina. Dopo somministrazione endovenosa (IV) il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 1400 L.
Metabolismo
Dronedarone è ampiamente metabolizzato, principalmente dal CYP3A. La via metabolica iniziale include la N-debutilazione per formare il metabolita attivo Ndebutyl, la deaminazione ossidativa per formare il metabolita inattivo dell’acido propanoico e l’ossidazione diretta. I metaboliti subiscono un ulteriore metabolismo per produrre oltre 30 metaboliti non caratterizzati. Il metabolita N-debutilico presenta un’attività farmacodinamica ma è da 1/10 a 1/3 più potente del dronedarone. Le monoamine ossidasi contribuiscono parzialmente al metabolismo del metabolita attivo del dronedarone.
Escrezione/Eliminazione
In uno studio sul bilancio di massa con dronedarone somministrato per via orale (etichettato con 14C) circa il 6% della dose etichettata è stato escreto nelle urine, principalmente come metaboliti (nessun composto invariato escreto nelle urine), e l’84% è stato escreto nelle feci, principalmente come metaboliti. Il dronedarone e il suo metabolita attivo N-debutil hanno rappresentato meno del 15% della radioattività risultante nel plasma.
Dopo la somministrazione IV la clearance plasmatica del dronedarone varia da 130 a 150 L/h. L’emivita di eliminazione del dronedarone varia da 13 a 19 ore.
Popolazioni speciali
Gender
L’esposizione al dronedarone è in media del 30% più alta nelle femmine che nei maschi.
Race
Le differenze farmacocinetiche relative alla razza non sono state valutate formalmente. Tuttavia, sulla base di un confronto tra studi incrociati, in seguito alla somministrazione di una singola dose (400 mg), i maschi asiatici (giapponesi) hanno un’esposizione circa 2 volte maggiore rispetto ai maschi caucasici. La farmacocinetica del dronedarone in altre razze non è stata valutata.
Anziani
Del numero totale di soggetti negli studi clinici sul dronedarone, il 73% aveva 65 anni e più e il 34% aveva 75 anni e più. Nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, l’esposizione al dronedarone è superiore del 23% rispetto a quella dei pazienti di età inferiore ai 65 anni.
Malattia epatica
Nei soggetti con moderata compromissione epatica, l’esposizione media al dronedarone è aumentata di 1,3 volte rispetto ai soggetti con funzione epatica normale e l’esposizione media del metabolita N-debutile è diminuita di circa il 50%. I dati farmacocinetici erano significativamente più variabili nei soggetti con compromissione epatica moderata.
L’effetto della grave compromissione epatica sulla farmacocinetica del dronedarone non è stato valutato.
Malattia renale
Consistente con la bassa escrezione renale del dronedarone, nessuna differenza farmacocinetica è stata osservata nei soggetti con compromissione renale lieve o moderata rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Nessuna differenza farmacocinetica è stata osservata in pazienti con compromissione renale da lieve a grave rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
Interazioni farmacologiche
Dronedarone è metabolizzato principalmente dal CYP3A ed è un moderato inibitore del CYP3A e del CYP2D6. Dronedarone non ha potenziale significativo di inibire CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 e CYP2B6. Ha il potenziale di inibire il trasporto della P-glicoproteina (P-gp). Dronedarone inibisce in vivo la secrezione tubulare di creatinina un substrato del trasportatore di cationi organici (OCT2).
In vitro dronedarone e i metaboliti SR35021 e SR90154 non mostrano alcun potenziale significativo di inibire i trasportatori di anioni organici OAT1 e OAT3 o il trasportatore di cationi organici OCT1. Tuttavia, i dati in vitro indicano che SR90154 è probabile che inibisca i polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP1B1, OATP1B3) in vivo.
Le misure farmacocinetiche che indicano la grandezza di queste interazioni sono presentate nella Figura 1 (impatto dei farmaci co-somministrati sul dronedarone) e Figura 2 (impatto del dronedarone sui farmaci co-somministrati).
Figura 1: L’impatto dei farmaci co-somministrati sulla farmacocinetica del dronedarone e le raccomandazioni per la co-somministrazione del dronedarone o l’aggiustamento della dose
Figura 2: The Impact of Dronedarone on Coadministered Drugs and Recommendations for Dose Adjustment of Coadministered Drug
Studi clinici
ATHENA
ATHENA era un multicentro, multinazionale, in doppio cieco e randomizzato, controllato con placebo, sul dronedarone in 4628 pazienti con una storia recente di FA/AFL che erano in ritmo sinusale o che dovevano essere convertiti al ritmo sinusale. L’obiettivo dello studio era di determinare se il dronedarone potesse ritardare la morte per qualsiasi causa o l’ospedalizzazione per motivi cardiovascolari.
Inzialmente i pazienti dovevano essere ≥70 anni, o <70 anni con almeno un fattore di rischio (tra cui ipertensione, diabete, precedente incidente cerebrovascolare, diametro atriale sinistro ≥50 mm o LVEF <0,40). I criteri di inclusione sono stati successivamente modificati in modo che i pazienti dovevano essere ≥75 anni, o ≥70 anni con almeno un fattore di rischio. I pazienti dovevano avere sia AF/AFL che ritmo sinusale documentato entro i 6 mesi precedenti. I pazienti potevano essere in AF/AFL o in ritmo sinusale al momento della randomizzazione, ma i pazienti non in ritmo sinusale dovevano essere convertiti elettricamente o chimicamente al normale ritmo sinusale dopo l’anticoagulazione.
I soggetti sono stati randomizzati e trattati fino a 30 mesi (follow-up mediano: 22 mesi) con MULTAQ 400 mg due volte al giorno (2301 pazienti) o con placebo (2327 pazienti), in aggiunta alla terapia convenzionale per le malattie cardiovascolari che includeva beta-bloccanti (71%), ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB) (69%), digossina (14%), calcio antagonisti (14%), statine (39%), anticoagulanti orali (60%), aspirina (44%), altra terapia antiaggregante cronica (6%) e diuretici (54%).
L’endpoint primario dello studio era il tempo alla prima ospedalizzazione per motivi cardiovascolari o alla morte per qualsiasi causa. Sono stati esplorati anche il tempo alla morte per qualsiasi causa, il tempo alla prima ospedalizzazione per motivi cardiovascolari, il tempo alla morte cardiovascolare e il tempo a tutte le cause di morte.
I pazienti avevano un’età compresa tra 23 e 97 anni; il 42% aveva 75 anni o più. Il 47% (47%) dei pazienti era di sesso femminile e la maggioranza era caucasica (89%). Il settantuno per cento (71%) degli arruolati non aveva una storia di insufficienza cardiaca. La frazione di eiezione mediana era del 60%. Il ventinove per cento (29%) dei pazienti aveva un’insufficienza cardiaca, soprattutto di classe NYHA II (17%). La maggior parte aveva ipertensione (86%) e malattie cardiache strutturali (60%).
I risultati sono riportati nella tabella 3. MULTAQ ha ridotto l’endpoint combinato di ospedalizzazione cardiovascolare o morte per qualsiasi causa del 24,2% rispetto al placebo. Questa differenza era interamente attribuibile al suo effetto sull’ospedalizzazione cardiovascolare, principalmente l’ospedalizzazione legata alla FA.
Gli altri endpoint, la morte per qualsiasi causa e la prima ospedalizzazione per motivi cardiovascolari, sono mostrati nella Tabella 3. Gli endpoint secondari contano tutti i primi eventi di un particolare tipo, che siano stati preceduti o meno da un altro tipo di evento.
Tabella 3: Incidenza degli eventi endpoint
| Placebo (N=2327) |
MULTAQ 400 mg BID (N=2301) |
HR | 95% CI | p-Valore | |
| Endpoint primario | |||||
| Ospedalizzazione cardiovascolare o morte per qualsiasi causa | 913 (39.2%) | 727 (31,6%) | 0,76 | <0.0001 | |
| Componenti dell’endpoint (come primo evento) | |||||
|
856 (36.8%) | 669 (29,1%) | |||
|
57 (2.4%) | 58 (2,5%) | |||
| Punti finali secondari (qualsiasi momento dello studio) | |||||
|
135 (5.8%) | 115 (5.0%) | 0,86 | 0,24 | |
|
856 (36.8%) | 669 (29,1%) | 0,74 | <0.0001 | |
| Componenti dell’endpoint di ospedalizzazione cardiovascolare (come primo evento) | |||||
|
456 (19.6%) | 292 (12,7%) | 0,61 | <0.0001 | |
|
400 (17,2%) | 377 (16,4%) | 0,89 | 0.11 | |
Le curve di incidenza cumulativa Kaplan-Meier che mostrano il tempo al primo evento sono visualizzate nella Figura 3. Le curve degli eventi si sono separate presto e hanno continuato a divergere durante il periodo di follow-up di 30 mesi.
Figura 3: Curve di incidenza cumulativa Kaplan-Meier dalla randomizzazione al primo ricovero cardiovascolare o alla morte per qualsiasi causa
I motivi di ospedalizzazione includevano emorragia maggiore (1% in entrambi i gruppi), sincope (1% in entrambi i gruppi), e aritmia ventricolare (<1% in entrambi i gruppi).
La riduzione dell’ospedalizzazione cardiovascolare o della morte per qualsiasi causa era generalmente coerente in tutti i sottogruppi basati sulle caratteristiche di base o sui farmaci (ACE inibitori o ARB; beta-bloccanti, digossina, statine, calcioantagonisti, diuretici) (vedi Figura 4).
Figura 4: Stime del rischio relativo (MULTAQ contro Placebo) con intervalli di confidenza al 95% secondo le caratteristiche di base selezionate: Prima ospedalizzazione cardiovascolare o morte per qualsiasi causa.
- Determinato dal modello di regressione di Cox
- P-value of interaction between baseline characteristics and treatment based on Cox regression model
- Calcium antagonists with heart rate lowering effects restricted to diltiazem, verapamil e bepridil
EURIDIS E ADONIS
In EURIDIS e ADONIS, un totale di 1237 pazienti in ritmo sinusale con un precedente episodio di FA o AFL sono stati randomizzati in un ambiente ambulatoriale e trattati con MULTAQ 400 mg due volte al giorno (n=828) o placebo (n=409) in aggiunta alle terapie convenzionali (compresi anticoagulanti orali, beta-bloccanti, ACE inibitori o ARB, agenti antiaggreganti cronici, diuretici, statine, digossina e calcio-antagonisti). I pazienti hanno avuto almeno un episodio di FA/AFL documentato da ECG durante i 3 mesi precedenti l’ingresso nello studio, ma erano in ritmo sinusale per almeno un’ora. I pazienti avevano un’età compresa tra i 20 e gli 88 anni e la maggior parte era di razza caucasica (97%) e di sesso maschile (70%). Le comorbidità più comuni erano l’ipertensione (56,8%) e la malattia cardiaca strutturale (41,5%), compresa la malattia coronarica (21,8%). I pazienti sono stati seguiti per 12 mesi.
Nei dati aggregati di EURIDIS e ADONIS così come nei singoli studi, il dronedarone ha ritardato il tempo alla prima recidiva di FA/AFL (endpoint primario), abbassando il rischio di prima recidiva di FA/AFL durante i 12 mesi di studio di circa il 25%, con una differenza assoluta nel tasso di recidiva di circa l’11% a 12 mesi.
Andromeda
Pazienti recentemente ricoverati con insufficienza cardiaca sintomatica e grave disfunzione sistolica ventricolare sinistra (wall motion index ≤1.2) sono stati randomizzati a MULTAQ 400 mg due volte al giorno o a placebo corrispondente, con un end point primario composito di mortalità per tutte le cause o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. I pazienti arruolati in ANDROMEDA erano prevalentemente di classe NYHA II (40%) e III (57%), e solo il 25% aveva FA al momento della randomizzazione. Dopo l’arruolamento di 627 pazienti e un follow-up mediano di 63 giorni, lo studio è stato interrotto a causa di un eccesso di mortalità nel gruppo dronedarone. Venticinque (25) pazienti nel gruppo dronedarone sono morti contro 12 pazienti nel gruppo placebo (hazard ratio 2,13; 95% CI: da 1,07 a 4,25). Il motivo principale della morte è stato il peggioramento dell’insufficienza cardiaca. La terapia con digossina al basale è stata riportata in 6/16 pazienti con dronedarone contro 1/16 con placebo che sono morti per aritmia. Nei pazienti senza uso di digossina al basale, non è stato osservato alcun eccesso di rischio di morte aritmica nei gruppi dronedarone versus placebo.
Ci sono stati anche eccessivi ricoveri per motivi cardiovascolari nel gruppo dronedarone (71 vs 51 per placebo).
PALLAS
Pazienti con FA permanente (FA documentata nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione e almeno 6 mesi prima della randomizzazione in cui la cardioversione era fallita o non era prevista) e ulteriori fattori di rischio per il tromboembolismo (malattia coronarica, precedente ictus o TIA, insufficienza cardiaca sintomatica, LVEF <40%, malattia arteriosa periferica occlusiva, o età >75 con ipertensione e diabete) sono stati randomizzati a dronedarone 400 mg due volte al giorno o placebo.
Dopo l’arruolamento di 3236 pazienti (placebo=1617 e dronedarone=1619) e un follow up mediano di 3,7 mesi per il placebo e 3,9 per il dronedarone, lo studio è stato interrotto a causa di un aumento significativo di
- Mortalità: 25 dronedarone contro 13 placebo (HR, 1,94; CI: 0,99 a 3,79). La maggior parte dei decessi nel gruppo dronedarone sono stati classificati come aritmici/morti improvvise (HR, 3,26; CI: da 1,06 a 10,0). La terapia con digossina al basale è stata riportata in 11/13 pazienti con dronedarone che sono morti per aritmia. Nessuno dei decessi aritmici su placebo (4) ha riportato l’uso di digossina. Nei pazienti senza uso di digossina al basale, non è stato osservato alcun eccesso di rischio di morte aritmica nei gruppi dronedarone versus placebo.
- Stroke: 23 dronedarone versus 10 placebo (HR, 2.32; CI: 1.11 to 4.88). L’aumento del rischio di ictus osservato con il dronedarone è stato osservato nelle prime due settimane di terapia (10 dronedarone vs 1 placebo), la maggior parte dei soggetti trattati con dronedarone non ha avuto un INR di 2,0 a 3,0.
- Ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca nel gruppo dronedarone: 43 dronedarone contro 24 placebo (HR, 1,81; CI: da 1,10 a 2,99).