Obiettivi di gestione del glucosio del diabete di tipo 2 | American Association of Clinical Endocrinology

La gestione ottimale del diabete di tipo 2 richiede il trattamento degli “ABC” del diabete: A1C, pressione sanguigna e colesterolo (cioè, dislipidemia). Questa pagina web fornisce il razionale e gli obiettivi per la gestione del glucosio; le linee guida AACE per il controllo della pressione sanguigna e dei lipidi sono riassunte in Management of Common Comorbidities of Diabetes.

Glucose Targets

Gli obiettivi del glucosio dovrebbero essere stabiliti su base individuale per ogni paziente, sulla base della considerazione delle caratteristiche cliniche e delle circostanze psicosocioeconomiche del paziente.1-3 Di conseguenza, AACE raccomanda obiettivi di glucosio individualizzati (Tabella 1) che tengano conto dei seguenti fattori1,2:

• Aspettativa di vita
• Durata del diabete
• Presenza o assenza di complicanze microvascolari e macrovascolari
• Condizioni di comorbilità compresi i fattori di rischio CVD
• Rischio di sviluppo o conseguenze di ipoglicemia grave
• Stato sociale, psicologico ed economico del paziente

Tabella 1. Obiettivi glicemici raccomandati da AACE per adulti non in gravidanza1,2

Parametro	Obiettivo del trattamento
Emoglobina A1C	Individuare in base all’età, comorbidità e durata della malattia ≤6.5 per la maggior parte Più vicino alla norma per i sani Meno rigoroso per i “meno sani”
Glicemia plasmatica a digiuno (FPG)	<110 mg/dL
2-ore di glucosio postprandiale (PPG)	<140 mg/dL

L’American Diabetes Association (ADA) raccomanda anche di individualizzare gli obiettivi glicemici (Tabella 2) in base alle caratteristiche specifiche del paziente3caratteristiche specifiche del paziente3:

• Attitudine del paziente e sforzi di trattamento previsti
• Rischi potenzialmente associati all’ipoglicemia così come ad altri eventi avversi
• Malattia durata della malattia
• Aspettativa di vita
• Comorbilità importanti
• Complicazioni vascolari accertate
• Risorse e sistema di supporto

Tabella 2. ADA-Obiettivi glicemici raccomandati dall’ADA per adulti non in gravidanza3

Parametro	Trattamento Obiettivo
Emoglobina A1C	<6.5% per i pazienti che soddisfano i seguenti criteri: Breve durata del diabete Lunga aspettativa di vita Nessuna malattia concomitante L’obiettivo può essere raggiunto senza ipoglicemia significativa o altri effetti negativi del trattamento <7.0%, un obiettivo ragionevole per molti pazienti <8.0% per i pazienti che soddisfano i seguenti criteri: Storia di grave ipoglicemia Aspettativa di vita limitata Complicazioni microvascolari o macrovascolari avanzate Condizioni di comorbilità estese T2D di lunga durata in cui l’A1C non è stato raggiunto .T2D di lunga durata in cui l’obiettivo A1C è stato difficile da ottenere nonostante gli sforzi intensivi
Glicemia plasmatica a stomaco pieno (FPG)	80-130 mg/dL
2-ore di glucosio postprandiale (PPG)	<180 mg/dL

Evidenza e motivazione per Obiettivi raccomandati per il glucosio

Le raccomandazioni di AACE e ADA si basano sui risultati di 4 importanti studi clinici sul diabete di tipo 2 (T2D) e di 1 studio sul diabete di tipo 1 (T1D), come elencato nella Tabella 3.

Tabella 3. Principali studi sul diabete

Sperimentazioni T2D	T1D Trials
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)4 e Post-trial Monitoring5 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)6-8 Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-release Control Evaluation (ADVANCE)9 Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)10,11	Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)12 e DCCT Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC)13

Il messaggio principale di queste prove accumulate è che il miglioramento del controllo glicemico è associato a significative riduzioni del rischio di complicanze microvascolari a breve terminea breve termine e con una riduzione del rischio a lungo termine di malattie macrovascolari, in particolare se l’A1C può essere ridotto senza incorrere in una significativa ipoglicemia. Prove più recenti da studi randomizzati, controllati con placebo, sui risultati cardiovascolari degli inibitori del cotrasportatore del glucosio del sodio 2 (SGLT2) canagliflozin ed empagliflozin e dell’agonista del recettore del glucagon-like peptide 1 (GLP1) liraglutide hanno dimostrato che il trattamento con questi agenti può ridurre la mortalità nei pazienti con diabete di tipo 2 (vedi Risultati clinici con i più recenti agenti antiiperglicemici: FDA-Mandated CV Safety Trials).14-16

Complicanze microvascolari

Ridurre l’iperglicemia è il mezzo principale per prevenire le complicanze microvascolari del diabete, anche se il trattamento della pressione arteriosa elevata (quando presente) è anche vitale per la riduzione del rischio microvascolare.1,2 L’iperglicemia danneggia i tessuti attraverso almeno 4 meccanismi15:

• Aumento del flusso della via dei polioli
• Aumento della formazione di end-prodotti di glicazione avanzati (AGE)
• Attivazione delle isoforme della protein chinasi C (PKC)
• Aumento del flusso della via dell’esosamina

Ognuno di questi meccanismi patogeni deriva dalla sovrapproduzione di specie reattive di ossigeno (ROS) a livello cellulare. In breve, il glucosio in eccesso aumenta la quantità di elettroni che passano attraverso i mitocondri nelle cellule endoteliali, che a sua volta aumenta la produzione di superossido (uno dei principali ROS). Lo stress ossidativo risultante contribuisce allo sviluppo delle complicazioni microvascolari e macrovascolari del diabete.17

Malattia renale diabetica

La malattia renale diabetica (DKD; o nefropatia diabetica) è la principale causa di insufficienza renale negli Stati Uniti e colpisce circa il 37% dei pazienti con diabete.18 Inoltre, i pazienti con diabete e malattia renale hanno un rischio da 2 a 3 volte maggiore di complicazioni cardiovascolari e di morte rispetto ai pazienti che hanno il diabete ma una funzione renale normale.19,20

La DKD deriva da un’interazione tra iperglicemia, aumento dei livelli di angiotensina II e aumento della pressione sanguigna in individui geneticamente suscettibili (la storia familiare di nefropatia è fondamentale). Questi fattori aumentano collettivamente lo stress ossidativo, le citochine proinfiammatorie e il danno meccanico da stress emodinamico.21-23 Le caratteristiche chiave del danno risultante includono22:

• Accumulo di matrice nell’area mesangiale, che riduce la superficie capillare disponibile per la filtrazione
• Riduzione dei nefroni a causa della fibrosi tubulo-interstiziale
• Disfunzione dell’endotelio glomerulare
• Inspessimento della membrana basale glomerulare (GBM)
• Danno ai podociti

Questi cambiamenti avvengono più o meno in concerto tra loro. Collettivamente, portano a una progressiva rottura della barriera di filtrazione glomerulare, che aumenta la permeabilità dei tessuti renali alle proteine. L’aumento della proteinuria aggrava ulteriormente i danni causati dall’iperglicemia, dall’angiotensina II e dall’ipertensione, peggiorando progressivamente la funzione renale.22

Dal punto di vista clinico, la DKD è caratterizzata da un periodo iniziale di iperfiltrazione, che in un sottogruppo di individui geneticamente suscettibili è seguito da un calo della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) e da una proteinuria che aumenta in misura variabile.24,25 A partire dalla diagnosi di T2D, la valutazione annuale della creatinina sierica per stimare il GFR e un rapporto albumina/creatinina spot devono essere eseguiti per identificare, mettere in scena e monitorare la progressione della malattia.2,25-27

Di recente, la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) della National Kidney Foundation ha appoggiato lo sforzo della Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) per aggiornare il sistema di classificazione della gravità della malattia renale (Tabella 4). Mentre le soglie per il GFR stimato e l’albuminuria rimangono invariate nella nuova classificazione, sono stati aggiunti 3 stadi di albuminuria per migliorare gli stadi del GFR. Anche lo stadio 3 della CKD è stato suddiviso a un GFR stimato di 45 mL/min per 1,73 m2, e c’è una nuova enfasi sulla diagnosi clinica oltre agli stadi di GFR e albuminuria.27 È anche importante ricordare che i pazienti possono aver sviluppato una malattia renale cronica (CKD) prima dell’insorgenza della T2D – quasi il 18% dei pazienti con prediabete ha una CKD.28

Tabella 4. Classificazione KDIGO della malattia renale cronica – Classifica composta per i rischi relativi27

				Fasi di albuminuria (mg/g)
				A1		A2	A3
				Optimale e alto normale		alto	Molto alto e nefrotico
				<10				≥2000
Fasi del GFR (mL/min per 1.73 m2 di superficie corporea)	G1	Alto e ottimale	>105	Molto basso	Molto basso	Basso	Moderato	Molto alto
	G2	Lieve		Molto basso	Molto basso	Basso	Moderato	Molto alto
	G3a	Moderato a moderato		Basso	Basso	Moderato	Alto	Molto alto
	G3b	Moderato a grave		Moderato	Moderato	Alto	Alto	Molto alto
	G4	Grave		Alto	Alto	Alto	Alto	Molto alto
	G5	Fallimento renale	<15	Molto alto	Molto alto	Molto alto	Molto alto	Molto alto

La creatinina sierica da sola è una misura imprecisa della funzione renale e dovrebbe essere usata solo con un’equazione di stima del GFR-come l’equazione MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Molti laboratori ora riportano abitualmente la stima del GFR, e il National Institutes of Health ha anche dei calcolatori di GFR.2

La prevenzione dello sviluppo o della progressione della nefropatia diabetica comprende il controllo ottimale del glucosio plasmatico (A1C 2

Il riferimento tempestivo a un nefrologo è indicato quando la diagnosi di nefropatia diabetica è in dubbio (per esempio, pazienti con presentazione non classica, sospetta nefropatia IgA, nefropatia in rapido peggioramento o sedimento urinario attivo). I pazienti con malattia renale avanzata o grave (GFR stimato 2) dovrebbero anche essere curati in consultazione con un nefrologo per ritardare la progressione della nefropatia il più a lungo possibile, a meno che il curante T2D non sia abile nel fornire una gestione ottimale dei fattori di rischio per il peggioramento della nefropatia, come iperglicemia, ipertensione e dislipidemia.2 I pazienti con stadio 5 CKD richiedono una terapia renale sostitutiva. La mortalità durante la terapia è più alta nei pazienti con diabete che nei pazienti senza diabete, in gran parte a causa delle complicazioni CVD.29 Il trapianto renale è la terapia sostitutiva preferita per i pazienti con T2D che hanno una malattia renale allo stadio finale perché i risultati a lungo termine sono superiori a quelli ottenuti con la dialisi.2

Retinopatia

La retinopatia diabetica è la principale causa di cecità negli adulti negli Stati Uniti.30 Circa il 30% dei pazienti con nuova diagnosi di T2D può avere qualche evidenza di retinopatia diabetica, e la prevalenza aumenta con la durata e la gravità della malattia – tra i consumatori di insulina con T2D, circa due terzi possono avere retinopatia.31

Ci sono 4 tipi principali di lesioni della retinopatia diabetica, che aumentano in gravità2:

• Retinopatia di fondo o non proliferativa
• Edema maculare
• Retinopatia preproliferativa
• Retinopatia proliferativa

I tassi di retinopatia più grave aumentano con la durata della T2D. Nello studio Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR), l’edema maculare è stato trovato nel 3% dei pazienti entro 5 anni dalla diagnosi, ma nel 28% dopo 20 anni di durata.32 Pertanto, l’obiettivo è quello di rilevare una retinopatia clinicamente significativa prima che la vista sia minacciata, e sia l’AACE che l’ADA raccomandano di rivolgersi a un oftalmologo esperto per un esame oculistico dilatato annuale a partire dalla diagnosi di T2D.2,33 I pazienti con lesioni attive possono essere seguiti più frequentemente, mentre quelli che hanno avuto ripetutamente risultati oculari normali possono essere visti meno frequentemente. L’esame oftalmologico completo può anche rilevare altre condizioni comuni come la cataratta, il glaucoma e la degenerazione maculare.2,33

Neuropatia

La neuropatia diabetica comprende molteplici disturbi che coinvolgono i nervi prossimali, distali, somatici e autonomi (Tabella 5). La maggior parte, e forse tutti i pazienti con T2D hanno almeno un lieve danno ai nervi, che può presentarsi come acuto e autolimitante o come una condizione cronica e indolente.2,33 Oltre a quelli con T2D, i pazienti con sindrome metabolica e prediabete sono a rischio di varie neuropatie, che si sviluppano come risultato di stress ossidativo e infiammazione.2,34 Il controllo ottimale di glucosio, lipidi e pressione sanguigna è essenziale per la gestione di tutte le forme di neuropatia diabetica.2

Tabella 5. Neuropatie diabetiche: Caratteristiche chiave e raccomandazioni di gestione2

Sintomi	Test	Trattamenti
Cardiac
Tachicardia da sforzo, intolleranza all’esercizio	HRV, MUGA tallio, MIBG scan	Esercizio fisico supervisionato, ACE inibitori, bloccanti β-adrenergici
Bradicardia da sforzo, intolleranza all’esercizio	HRV, scansione MUGA tallio, scansione MIBG, livelli di dopamina e scansioni	Esercizio supervisionato, agonisti dopaminergici
Ipotensione posturale, vertigini, debolezza, affaticamento, sincope	HRV, pressione sanguigna supina e in piedi, catecolamine	Misure meccaniche, clonidina, midodrina, octreotide, eritropoietina
Gastrointestinale
Gastroparesi, controllo irregolare del glucosio	Studio di svuotamento gastrico, studio del bario	Piccoli pasti frequenti, agenti procinetici (metoclopramide, domperidone; eritromicina; lubiprostone; linaclotide; analgesici gastrici orali; la combinazione di atropina, iosciamina, fenobarbital e scopolamina; Maalox; e xilocaina viscosa)
Dolore addominale, sazietà precoce, nausea, vomito, gonfiore, eruttazione	Endoscopia, manometria, elettrogastrogramma	Antibiotici, antiemetici, agenti gonfianti, antidepressivi triciclici, tossina botulinica pilorica, stimolazione gastrica
Constipazione	Endoscopia	Dieta ricca di fibre, agenti di carica, lassativi osmotici, agenti lubrificanti
Diarrea (spesso notturna alternata a stipsi)	Nessuno	Fibra alimentare solubile, restrizione di glutine e lattosio, agenti anticolinergici, colestiramina, antibiotici, somatostatina, integratori di enzimi pancreatici
Disfunzione sessuale
Disfunzione erettile	H&P, HRV, indice di pressione penieno-brachiale, tumefazione peniena notturna	Terapia sessuale, consulenza psicologica, inibitori della 5′-fosfodiesterasi, iniezioni di prostaglandina E1, dispositivi, o protesi
Secchezza vaginale	Nessuno	Lubrificanti lubrificanti
Disfunzione della vescica
Frequenza, urgenza, nicturia, ritenzione urinaria, incontinenza	Cistometrogramma, ecografia post minzione	Bethanechol, cateterismo intermittente
Disfunzione sudomotoria
Anidrosi, intolleranza al calore, pelle secca, iperidrosi	Riflesso assonico sudomotorio quantitativo, test del sudore, sudorimetria, flusso sanguigno cutaneo	Emollienti e lubrificanti cutanei, scopolamina, glicopirrolato, tossina botulinica, vasodilatatori, integrazione di arginina
Disfunzione pupillomotoria e viscerale
Visione sfocata, alterato adattamento alla luce ambientale, pupilla di Argyll-Robertson	Pupillometria, HRV	Attenzione alla guida di notte
Sensazione viscerale alterata: infarto miocardico silente, inconsapevolezza dell’ipoglicemia	Valutazione fisica, anamnesi	Riconoscimento della presentazione insolita dell’infarto miocardico, controllo dei fattori di rischio, controllo dei livelli di glucosio nel plasma

Abbreviazioni: ACE = enzima di conversione dell’angiotensina; HRV = variabilità della frequenza cardiaca; MIBG = metaiodobenzilguanidina; MUGA = multiunit gated blood pool.

Ogni tipo di neuropatia è diagnosticato secondo criteri specifici e test troppo numerosi per essere elencati qui. Maggiori dettagli possono essere trovati nella American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan-2015.2

Complicanze macrovascolari

La mortalità per CVD e CVD è aumentata da due a tre volte nei pazienti con diabete,35-38 e gli studi hanno dimostrato tassi equivalenti di infarto del miocardio in persone con diabete ma senza CVD come in persone senza diabete che hanno avuto un precedente evento cardiovascolare.39-41

È difficile definire quantitativamente i fattori responsabili del fatto che il DM sia un fattore di rischio CVD perché la resistenza all’insulina, l’ipertensione, le anomalie lipidiche, la disfunzione endoteliale, l’infiammazione e i fattori procoagulanti sono tutti presenti nei pazienti con T1D e T2D, così come in quelli con forme meno gravi di iperglicemia.2 Come menzionato sopra, il controllo intensivo del glucosio, così come alcune terapie antiiperglicemiche specifiche, hanno dimostrato di ridurre il rischio di malattie macrovascolari, soprattutto a lungo termine.5-16

Anche il trattamento di altri fattori di rischio cardiovascolare è cruciale per la riduzione del rischio macrovascolare, soprattutto a breve termine1,2,42:

• Controllo dell’ipertensione
• Controllo della dislipidemia
• Diagnosi e gestione della neuropatia cardiaca autonoma
• Diagnosi e gestione della malattia renale
• Cessazione del fumo
• Terapia con aspirina

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