OMIM Entry – # 614674 – PERIODIC FEVER, MENSTRUAL CYCLE-DEPENDENT

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Un segno di numero (#) è usato con questa voce a causa di prove che la febbre periodica ciclo-dipendente mestruale può essere causato da una mutazione eterozigote nel gene HTR1A (109760) sul cromosoma 5q11.

Le donne mostrano cambiamenti fisiologici dipendenti dal ciclo mestruale in relazione ai livelli di ormoni sessuali. Poiché l’ovulazione innesca un cambiamento significativo nel milieu ormonale che è simile all’infiammazione locale, un aumento da 0,5 a 1,0 gradi Celsius della temperatura corporea basale dopo l’ovulazione è comunemente associato alla secrezione di progesterone e si ritiene sia innescato dall’induzione di diverse citochine infiammatorie. Sono stati riportati rari episodi febbrili dipendenti dal ciclo mestruale, alcuni dei quali hanno mostrato un modello dipendente dalla fase luteale (sintesi di Jiang et al., 2012).

Rutanen et al. (1993) hanno riportato 2 donne finlandesi che avevano febbri ricorrenti fino a 40 gradi Celsius associate alla fase luteale del ciclo mestruale, che avevano anche continuamente elevati livelli sierici di TNF (191160) e IL6 (147620). La prima donna ha sviluppato febbri ricorrenti mensili, fino a 39,5 gradi Celsius e della durata di 1 settimana, all’età di 17 anni; la valutazione ha rivelato solo un lieve ipercortisolismo. All’età di 18 anni, ha sviluppato un grave tremore e atassia in associazione con la febbre, che è continuato per un periodo di 2 mesi. È stata trovata incinta, che è stata terminata a causa della sua febbre continua e dei sintomi neurologici; dopo il termine, la febbre e i sintomi associati sono scomparsi, ma successivamente la febbre e l’ipercortisolismo si sono ripresentati. Altre due gravidanze sono state associate a febbre, tremore e atassia, con risoluzione dei sintomi dopo il termine delle gravidanze. Dopo il riconoscimento di un’associazione tra la febbre e la fase mestruale centrale del ciclo, i livelli di progesterone sono stati misurati e sono risultati normali. Altre tre gravidanze sono state associate alla febbre e si sono concluse con aborti spontanei a 6-7 settimane di gestazione. All’età di 28 anni, la paziente aveva ancora aumenti di temperatura nella fase medio-luteale, ma i sintomi associati erano nettamente più lievi rispetto ai primi anni del disturbo. Il secondo paziente ha sviluppato febbre, mialgia e debolezza degli arti inferiori dopo aver iniziato l’uso di un contraccettivo orale trifasico all’età di 18 anni. La valutazione dopo 6 settimane di febbre continua non ha rivelato alcun focus infettivo. La pillola contraccettiva orale è stata interrotta e i sintomi del paziente sono migliorati notevolmente; tuttavia, il paziente è stato successivamente riammesso per la valutazione più volte a causa di febbri ricorrenti che si verificano nei giorni 19-25 del ciclo mestruale, in concomitanza con i più alti livelli di progesterone sierico. Non sono stati rilevati segni di infezione e gli unici risultati anormali erano cortisolo sierico leggermente elevato e 11-deossicorticosterolo, nonché l’escrezione urinaria di 24 ore di cortisolo. La somministrazione di progesterone e progestinici ha scatenato la febbre in entrambe le pazienti, e il trattamento con antiprogesterone (RU486) ha impedito la febbre e i sintomi associati, che si sono ripresentati con la cessazione della RU486. Per prevenire l’aumento di progesterone endogeno, la prima paziente è stata anche sottoposta a soppressione ovarica mediante trattamento con l’antagonista GnRH (152760) nafarelin ed è rimasta afebbrile. I livelli sierici di TNF e IL6 erano costantemente elevati in entrambe le pazienti, da 4 a 6 volte e da 4 a 4,5 volte, rispettivamente, maggiori dei livelli osservati nei controlli femminili sani. Rutanen et al. (1993) hanno notato che la febbre non compare immediatamente dopo l’ovulazione, suggerendo che una certa soglia di progesterone sierico è necessaria per scatenarla.

Nakamura e Hino (2005) hanno riportato una donna giapponese di 30 anni che ha sviluppato febbri alte ricorrenti (maggiori di 38 gradi Celsius) associate al suo ciclo mestruale 3 anni dopo essere stata trattata con interferone-beta per un’infezione da epatite C. Le febbri si sono verificate pochi giorni dopo l’ovulazione, e quando la funzione ovarica è stata soppressa da un agonista GnRH (GnRHa), i sintomi sono scomparsi. Mentre era in anovulazione, la paziente ha ricevuto estrogeni seguiti da estrogeni con progestinici, che assomigliano all’ambiente degli ormoni sessuali di un normale ciclo mestruale senza l’aumento dell’ormone luteinizzante (LH; 152780); questo trattamento non ha indotto i sintomi. Quando la gonadotropina corionica umana (hCG; 118860) è stata iniettata il giorno di inizio degli estrogeni con progestinico dopo il trattamento con soli estrogeni, i sintomi precedenti sono riapparsi. Tuttavia, l’iniezione di hCG senza priming estrogenico non ha indotto sintomi, indicando che l’aumento di LH dopo il priming estrogenico ha causato i sintomi. Le misurazioni delle citochine infiammatorie, tra cui TNF, IL6, IL1A (147760) e IL1B (147720), hanno mostrato che i livelli sierici erano più alti durante il periodo mestruale, ma non c’erano cambiamenti significativi nel giorno in cui comparivano i sintomi. Dopo aver terminato 5 mesi di trattamento con GnRHa, la paziente ha avuto cicli mestruali normali, e anche se i sintomi si presentavano ancora, erano lievi e non richiedevano un trattamento.

Yamasaki et al. (2011) hanno descritto una ragazza giapponese di 14 anni che ha presentato una storia di 1 anno di episodi febbrili ricorrenti (da 39 a 41 gradi Celsius) associati allo sviluppo di cicli mestruali regolari. La registrazione delle temperature corporee basali ha rivelato che le febbri si sono verificate per 10-12 giorni, in concomitanza con la fase luteale di ogni ciclo ovulatorio, e sono scomparse 1 giorno prima della comparsa delle mestruazioni. La soppressione del ciclo ovulatorio con GnRHa ha abolito le febbri. Yamasaki et al. (2011) hanno notato che, a differenza del rapporto di Rutanen et al. (1993), in cui c’era un aumento persistente di TNF e IL6 associato all’azione del progesterone, i livelli sierici delle citochine infiammatorie in questa paziente, tra cui TNF, IL1B, IL2 (147680), IL6, IL8 (146930), IL10 (124092), e la proteina C-reattiva (123260), non sono cambiati durante la terapia con GnRHa e la maggior parte rientrava nel range normale prima e durante la somministrazione di GnRHa. Yamasaki et al. (2011) hanno concluso che gli episodi febbrili dipendenti dalla fase luteale potrebbero essere indotti da vari meccanismi.

Jiang et al. (2012) hanno studiato una donna taiwanese di 33 anni con febbri elevate (superiori a 38 gradi Celsius) in entrambi i periodi pre e post-ovulazione del suo ciclo mestruale dal menarca a 14 anni. La valutazione per i processi infettivi era negativa, e gli studi sierologici per i disturbi del tessuto connettivo e l’immunoelettroforesi erano tutti normali. Durante i suoi cicli mestruali, sono stati osservati livelli estremamente alti di estrogeni nella fase luteale, e le sue febbri non erano associate a livelli di fattori proinfiammatori come IL1B o IL6. La terapia GnRHa ha portato alla completa remissione delle febbri in associazione alla soppressione ovarica, e la somministrazione di un estrogeno coniugato, Premarin, il primo giorno del ciclo mestruale ha immediatamente aumentato la sua temperatura corporea. Tuttavia, l’antagonista del progesterone RU486 non ebbe alcun effetto sulle sue febbri; presi insieme, questi risultati suggerirono che gli estrogeni potrebbero giocare un ruolo critico nelle sue febbri. L’anamnesi familiare ha rivelato che suo padre aveva il diabete e l’uremia associata al diabete, e suo fratello maggiore ha sviluppato emicranie all’età di 20 anni e il diabete all’età di 32 anni. Sua madre e sua sorella erano sane. Poiché l’emicrania, la termoregolazione e il metabolismo del glucosio sono associati alla funzione del recettore della serotonina umana HTR1A (109760), Jiang et al. (2012) hanno somministrato un antagonista del recettore della serotonina, buspiron, che ha portato alla remissione delle febbri periodiche della paziente.

In una donna taiwanese di 33 anni con febbri ricorrenti associate al suo ciclo mestruale che sono state trattate con successo con un antagonista del recettore della serotonina, Jiang et al. (2012) hanno sequenziato il gene del recettore della serotonina HTR1A (109760) e hanno identificato una delezione di 1 bp nel promotore a monte (-480delA; 109760.0001). La mutazione è stata identificata anche nel padre e nel fratello, che avevano disturbi legati alla serotonina come il diabete e l’emicrania, ma non è stata trovata nella madre o nella sorella non affetta o in 50 controlli di popolazione non correlati. Jiang et al. (2012) hanno proposto che l’aumento delle concentrazioni di estrogeni durante le fasi di pre- e post-ovulazione ha innescato un aumento della temperatura corporea in questa paziente attraverso un fallimento nella via di feedback negativo della serotonina causata dalla carenza HTR1A -480delA-mediata.