ELAINE KOZIARJORDAN, 62 anni, riceve un farmaco sperimentale attraverso un trial clinico a cui parteciperà per due anni. – FOTO DI VALERIE BOGLE
Quando il cancro ai polmoni che Elaine Koziar-Jordan ha curato con successo nel 2010 è tornato tre anni dopo, inizialmente ha risposto bene alla chemioterapia. Ma poi, nel 2016, il suo cancro è tornato, e ha imparato che si era diffuso al cervello e a diversi linfonodi vicino ai polmoni. I suoi medici al H. Lee Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida, hanno stabilito che un altro ciclo di chemioterapia non era un’opzione.
Ma Koziar-Jordan è stata fortunata perché durante il periodo in cui stava combattendo il suo cancro, gli scienziati di tutto il mondo stavano sviluppando nuove forme di immunoterapia – farmaci che possono allenare il sistema immunitario a riconoscere ed eliminare i tumori. E stavano mettendo insieme prove cliniche di trattamenti combinati innovativi progettati per contrastare la crescita dei tumori polmonari attaccandoli da molti angoli diversi.
Koziar-Jordan è stata accettata in una di queste prove nel novembre 2017. Una volta al mese riceve un’infusione di un farmaco che blocca PD-1, una proteina che normalmente permette al cancro di nascondersi al sistema immunitario. Insieme a questo trattamento, prende quattro capsule al giorno di un farmaco sperimentale chiamato antagonista del recettore dell’adenosina A2a. Il farmaco è progettato per inibire una sostanza chimica prodotta dalle cellule tumorali che aiuta i tumori a sfuggire al rilevamento immunitario.
Dopo i primi mesi di trattamento sperimentale di Koziar-Jordan, le sue scansioni hanno già mostrato una significativa riduzione del cancro.
Ha lottato con una tosse cronica e problemi di deglutizione a causa di un tumore che era vicino al suo esofago, ma questi sintomi si sono ridotti. “Un giorno mi sono svegliata e non ho tossito per tutto il giorno”, dice Koziar-Jordan, 62 anni, dirigente delle risorse umane in pensione. “È stato un tale sollievo”. Le metastasi al cervello di Koziar-Jordan sono state trattate con successo con radiazioni. Si aspetta di rimanere nella sperimentazione del farmaco per due anni.
L’immunoterapia è solo una delle diverse nuove scelte che hanno rivoluzionato il trattamento del cancro al polmone avanzato negli ultimi anni. Oltre ai farmaci che inibiscono i “checkpoints” immunitari come PD-1, gli strumenti per il trattamento del cancro ai polmoni ora includono farmaci mirati che affrontano le anomalie genetiche trovate nei tumori. Man mano che gli oncologi imparano di più su come adattare i trattamenti ai pazienti che hanno più probabilità di rispondere a loro, e come approcci di combinazione iniziano a guadagnare vapore, sta diventando sempre più possibile per molti pazienti mantenere il cancro ai polmoni sotto controllo per molti anni o addirittura essere guariti dalla malattia.
“Quando si sviluppa la resistenza alla terapia, i pazienti possono passare ad altre modalità come l’immunoterapia”, dice Scott Antonia, M.D., Ph.D., presidente del Dipartimento di Oncologia Toracica al Moffitt. “
Siamo vedendo un numero crescente di persone che sono molto sopravvissuti a lungo termine.”
Più di 234.000 casi di cancro ai polmoni dovrebbero essere diagnosticati quest’anno negli Stati Uniti, ed è la principale causa di morte per cancro, secondo l’American Cancer Society. Circa l’80-85 per cento delle diagnosi sono tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC), e il resto sono tumori polmonari a piccole cellule.
Perché il cancro ai polmoni raramente causa sintomi fino a quando non ha raggiunto uno stadio avanzato, è comune che la malattia si sia già diffusa quando viene diagnosticata. Circa la metà dei pazienti ha un cancro metastatico al momento della loro diagnosi iniziale, stima Howard (Jack) West, M.D., direttore medico dei programmi di oncologia toracica e genitourinaria presso lo Swedish Cancer Institute di Seattle.
Bersaglio dei geni del tumore
I luoghi più comuni in cui il cancro ai polmoni si diffonde sono le ghiandole surrenali, le ossa, il cervello e il fegato, secondo il National Cancer Institute. “Il primo sentore di cancro ai polmoni è spesso costituito da sintomi legati alla diffusione della malattia, come respiro corto e tosse, o sintomi sistemici come debolezza e perdita di peso”, dice West.
I pazienti con diagnosi di cancro ai polmoni avanzato spesso iniziano ad essere trattati con chemioterapia e/o radiazioni. Ai pazienti che si trovano nello stadio 3 della malattia – il che significa che il loro cancro è in gran parte confinato ai polmoni e ai linfonodi vicini – possono essere prescritti farmaci chemioterapici, come il cisplatino o il carboplatino, spesso insieme alla radiazione, seguiti da immunoterapia. Potrebbe anche essere raccomandato un intervento chirurgico per rimuovere i tumori polmonari. Ai pazienti con cancro ai polmoni al quarto stadio, o metastatico, viene spesso prescritta la chemioterapia come primo trattamento. Il trattamento iniziale è di solito da 4 a 6 cicli.
Un importante progresso negli ultimi anni è stata l’introduzione di trattamenti per il cancro ai polmoni che prendono di mira specifiche mutazioni tumorali o altre aberrazioni, in particolare i geni EGFR, ALK, ROS1 e BRAF 600E. Essi possono essere diagnosticati con test genetici di campioni di tumore – ora un esercizio di routine nel determinare la migliore strategia di trattamento. “Possiamo ordinare test per specifici driver molecolari come EGFR, ALK e altri, e aspettarci di avere i risultati entro tre o cinque giorni”, dice West. “Questo ci permette di prendere una decisione sul miglior trattamento di prima linea entro una settimana dalla diagnosi.”
Si stima che il 10% dei pazienti con NSCLC abbia mutazioni EGFR. Diversi farmaci sono stati approvati per colpire questa anomalia, tra cui Tarceva (erlotinib) e Iressa (gefitinib).
La crescente comprensione di EGFR ha dato origine a farmaci che mirano a specifici sottogruppi di pazienti che hanno variazioni della mutazione che riducono la loro probabilità di rispondere a trattamenti mirati.
Per esempio, Tagrisso (osimertinib) è stato approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento di prima linea dei pazienti con mutazioni EGFR-sensibilizzanti e EGFR T790M-resistenti, che aumentano la probabilità che i pazienti non rispondano ai trattamenti precedenti. In uno studio clinico pivotale, i pazienti che assumevano il farmaco avevano un rischio di progressione o di morte inferiore del 54% rispetto a quelli che assumevano terapie standard.
Nel gennaio 2018, il farmaco Gilotrif (afatinib), che è stato inizialmente approvato nel 2013 per trattare alcuni pazienti con NSCLC metastatico, ha ottenuto un’ulteriore approvazione per trattare i pazienti con rare mutazioni EGFR note come L861Q, G719X e S768I. Il tasso di risposta obiettiva al farmaco in uno studio di fase 3 è stato del 66 per cento, e più della metà dei pazienti ha continuato a rispondere al farmaco per più di un anno.
“Queste mutazioni sono rare, ma le vediamo”, dice West. “In passato, non avevamo un chiaro senso di cosa fare per questi pazienti. Ora abbiamo opzioni che non avevamo prima, e i trattamenti possono fare una grande differenza per loro.”
Svegliare il sistema immunitario
Circa il 3 per cento dei pazienti con NSCLC hanno i cosiddetti riarrangiamenti genici, che non sono mutazioni ma piuttosto anomalie cromosomiche. Uno di questi riarrangiamenti, ALK, può essere affrontato con farmaci come Alecensa (alectinib), Zykadia (ceritinib) e Xalkori (crizotinib). ROS1, un altro riarrangiamento del NSCLC, è più comune nelle persone che non hanno mai fumato. Xalkori è stato approvato per trattare il NSCLC metastatico ROS1-positivo nel 2016. Gli effetti collaterali dei trattamenti mirati possono essere simili a quelli della chemioterapia, tra cui nausea, affaticamento e rash.
L’immunoterapia è diventata un’opzione popolare per i pazienti che progrediscono dopo aver ricevuto farmaci mirati o trattamenti più vecchi. Due inibitori PD-1, Opdivo (nivolumab) e Keytruda (pembrolizumab), sono approvati per il trattamento del NSCLC, così come gli inibitori PD-L1, Tecentriq (atezolizumab) e Imfinzi (durvalumab). In un trial riportato nel 2017, il 16% dei pazienti che assumevano Opdivo è sopravvissuto oltre i cinque anni con la loro malattia – quadruplo del tasso di sopravvivenza tipicamente visto con la chemioterapia.
Keytruda è approvato sia per il trattamento di seconda linea di pazienti con NSCLC metastatico che per il trattamento di prima linea in combinazione con i farmaci chemioterapici pemetrexed e carboplatino. Nella sperimentazione che ha portato all’approvazione del trattamento combinato, il 55% dei pazienti ha avuto una risposta parziale o migliore, rispetto al solo 29% dei pazienti che hanno preso la chemioterapia da sola.
Gli effetti collaterali dei farmaci immunoterapici includono affaticamento, nausea e mancanza di respiro. Nella sperimentazione della chemioterapia combinata con Keytruda, alcuni pazienti hanno sviluppato lesioni renali, ma solo il 10 per cento dei pazienti ha sperimentato effetti collaterali che erano abbastanza gravi da costringerli a interrompere il trattamento.
Ci sono più studi clinici in corso che combinano diversi approcci per attaccare il cancro ai polmoni. Per esempio, Opdivo viene testato insieme a un altro farmaco immunoterapico, Yervoy (ipilimumab), che prende di mira il recettore CTLA-4. In uno studio recentemente pubblicato, il tasso di risposta globale alla combinazione è stato del 25 per cento, rispetto all’11 per cento per Opdivo da solo. In un altro studio, Keytruda è stato combinato con un inibitore EGFR chiamato Portrazza (necitumumab). Quella combinazione ha prodotto un tasso di risposta complessivo del 29,4 per cento in un primo studio.
Le combinazioni possono aiutare i pazienti con cancro ai polmoni che non rispondono alle terapie attuali o diventano resistenti ad esse. “Il cancro è in grado di crescere e diffondersi nel corpo perché si adatta in modi diversi per nascondersi al sistema immunitario”, dice Rachel Sanborn, M.D., un oncologo medico al Providence Cancer Institute di Portland, Oregon. “Il futuro è con combinazioni di terapie immunitarie. Penso che vedremo passi da gigante nei prossimi 10 anni.”
Darcy White, uno dei pazienti di Sanborn, sta ricevendo Opdivo con radiazioni ad alte dosi. Il NSCLC della White è stato diagnosticato nel 2009 ed è stato inizialmente trattato con chirurgia e chemioterapia, seguito da una sperimentazione di Tarceva, un farmaco mirato all’EGFR. Ma, nel 2016, le è stato diagnosticato un nuovo cancro primario. Un trattamento iniziale con la chemioterapia non ha eliminato il cancro, così le sono state somministrate radiazioni ad alte dosi nell’aprile 2017, seguite da Opdivo ogni due settimane. Il farmaco causa un po’ di stanchezza e secchezza degli occhi e della bocca, ma questi effetti collaterali “non sono niente in confronto alla chemio”, dice White, 58 anni, una dirigente di assicurazioni sanitarie che è tornata a lavorare a tempo pieno. Non vede l’ora di discutere la possibilità di interrompere tutti i trattamenti con i suoi medici quest’anno, ma si sente fortunata a rispondere bene a un farmaco immunoterapico con effetti collaterali relativamente minori. “I progressi della ricerca, anche solo negli ultimi due anni, sono stati incredibili”, dice. “Mi sento così fortunata.”
Perché gli effetti collaterali dei farmaci immunoterapici sono relativamente benigni rispetto a quelli della chemioterapia, è possibile per alcuni pazienti continuare a prenderli per molti anni per tenere sotto controllo il loro cancro ai polmoni. E alcuni studi recenti stanno mostrando un beneficio a lungo termine con i trattamenti di immunoterapia. A febbraio, sono stati pubblicati i dati di uno studio che ha confrontato Opdivo con il farmaco chemioterapico docetaxel in pazienti con NSCLC avanzato. Il tasso di sopravvivenza globale a tre anni era del 17% nei pazienti che assumevano Opdivo, rispetto all’8% in quelli che ricevevano docetaxel. Il tasso in cui i pazienti sono sopravvissuti per tre anni senza che la loro malattia progredisse è stato del 10 per cento con Opdivo, rispetto a meno dell’1 per cento per il docetaxel, e la durata mediana della risposta a Opdivo è stata di circa due anni – superando di gran lunga la risposta al docetaxel, che era sotto i sei mesi. “Questo dimostra che un numero sostanziale di pazienti ottiene risposte molto sostenibili, a lungo termine”, dice Everett Vokes, M.D., capo del dipartimento di medicina presso l’Università di Chicago e l’autore principale dello studio. “Dei pazienti che hanno beneficiato di (Opdivo), è stato impressionante quanto a lungo è durato il beneficio.”