Discussione
La tilosina è stata ampiamente utilizzata per trattare la diarrea intermittente e cronica canina, sebbene siano stati pubblicati solo pochi studi sull’effetto della tilosina sui cani con diarrea. Nessuno degli studi citati era controllato con un placebo. Per fornire una maggiore ricerca basata sull’evidenza sulla tilosina, abbiamo eseguito uno studio clinico prospettico controllato con placebo, randomizzato, in doppio cieco. Dei 24 cani con sospetta TRD trattati con la tilosina, 20 hanno risposto. L’esito di questi cani era in accordo con le precedenti esperienze dei proprietari. Tuttavia, in quattro cani la diarrea non è cessata con il trattamento con la tilosina, anche se in base alle informazioni dei proprietari aveva precedentemente aiutato a controllare la diarrea. A questo punto, quando l’eziologia della TRD non è chiara, è possibile che le ragioni della diarrea in questi cani siano diverse dalle volte precedenti.
Il nostro studio ha dimostrato che l’efficacia della tilosina sulla consistenza fecale dei cani con sospetta TRD è significativamente superiore a quella del trattamento con placebo. Nell’85% dei cani che hanno ricevuto la tilosina, la diarrea è cessata entro un periodo di trattamento di sette giorni, in contrasto con un tasso di risposta del 29% nei cani che hanno ricevuto il placebo. È interessante notare che l’effetto della tilosina su questi cani è simile a quello riportato in uno studio con i macachi rhesus che soffrono di diarrea cronica e non rispondono agli antibiotici diversi dalla tilosina.
In sanità, l’efficacia è solitamente definita come la capacità di cambiamento benefico di un dato intervento e non solo come effetto curativo. Sulla base dei nostri risultati, la tilosina è efficace nel trattamento della diarrea cronica nei cani. Tuttavia, poiché l’eziologia della TRD rimane oscura, non sappiamo se la tilosina sia un trattamento sintomatico o curativo. Dopo l’interruzione del trattamento con tilosina, la diarrea si ripresenta in molti cani, e quindi la tilosina potrebbe essere considerata un trattamento sintomatico in questi cani. Tuttavia, i nostri risultati sono in accordo con gli studi precedenti e le segnalazioni aneddotiche in quanto non tutti i cani sviluppano diarrea dopo l’interruzione del corso di tilosina; in questi pazienti, la tilosina potrebbe essere vista come un trattamento curativo.
A nostra conoscenza, non esistono in letteratura altri studi in doppio cieco, controllati con placebo su cani con diarrea. Eseguire questo tipo di studio con pazienti con diarrea di proprietà del cliente è impegnativo. La parte più difficile è assicurarsi che all’inizio della sperimentazione entrambi i gruppi di placebo e di trattamento attivo siano il più omogenei possibile. Purtroppo, i cani che soffrono di diarrea di solito comprendono un gruppo di pazienti molto eterogeneo. Assicurare la somiglianza di entrambi i gruppi per quanto riguarda la storia clinica, i segni clinici e l’esame fisico è quindi impegnativo. L’utilizzo di soli cani con sospetta TRD, basato su precedenti risultati di studi terapeutici con la tilosina, ha fornito un punto di partenza simile per tutti i cani all’inizio dello studio. I cani con sospetta TRD che hanno partecipato a questo studio rappresentavano cani che avevano ricevuto almeno un trattamento empirico con tilosina a causa di diarrea ricorrente nelle ultime quattro settimane prima dell’iscrizione allo studio e i proprietari avevano l’impressione che la tilosina avesse avuto un effetto positivo sulla diarrea dei loro cani. Inoltre, l’assenza di diarrea all’inizio dello studio è stata fissata come un criterio di selezione. Sulla base dell’esame iniziale, non potevamo prevedere se la diarrea sarebbe ricomparsa nel follow-up o se il cane avrebbe risposto alla tilosina nel periodo di trattamento. Usare cani che hanno precedentemente ricevuto la tilosina per il trattamento della loro diarrea è un regime affidabile per esplorare se i rapporti aneddotici delle precedenti impressioni positive dei proprietari sulla terapia con tilosina nel trattamento della diarrea dei loro cani sono veri.
Le difficoltà in questo tipo di studio si incontrano anche nel mantenere i proprietari impegnati nel protocollo di studio mentre il loro animale soffre di diarrea più a lungo del necessario. Le strategie di randomizzazione asimmetrica, che permettono a più pazienti di entrare in un gruppo rispetto a un altro, sono un approccio riconosciuto quando c’è un rischio etico di segni clinici gravi nei pazienti che non ricevono il trattamento attivo. Il rapporto di assegnazione di 2:1 ha minimizzato i disagi e le difficoltà dei pazienti che non ricevono il trattamento attivo e hanno segni clinici gravi. La diarrea eccessiva può portare ad una cattiva condizione clinica del paziente a causa di una grave disidratazione e di squilibri elettrolitici e acido-base. Fortunatamente, nessuno dei cani arruolati nel nostro studio ha avuto una diarrea così eccessiva che la sperimentazione ha dovuto essere interrotta a causa del disagio del proprietario. In nessun caso le condizioni cliniche dei pazienti sono peggiorate al punto che l’uso di un punto finale umano e l’uscita dalla sperimentazione erano essenziali.
I cani sono stati randomizzati nei gruppi placebo e tilosina già all’esame iniziale, quando i cani non avevano segni clinici di diarrea. Questo è stato fatto perché abbiamo ipotizzato, sulla base di un precedente studio sulla TRD, che durante i due mesi di follow-up la diarrea sarebbe ricomparsa in quasi tutti i cani arruolati nello studio e quindi in un numero simile di cani in entrambi i gruppi. Tuttavia, la diarrea è ricomparsa solo in un cane su due iscritti allo studio e, casualmente, meno frequentemente nei cani assegnati al gruppo placebo. Per questo motivo, la distribuzione prevista per i diversi gruppi di trattamento non si è realizzata, e al momento del trattamento il gruppo placebo comprendeva meno cani del previsto. In retrospettiva, la randomizzazione ai gruppi placebo e tilosina avrebbe dovuto avvenire nel momento in cui la diarrea è iniziata e il periodo di trattamento è iniziato.
Per quanto riguarda il minor tasso di ricorrenza della diarrea nei cani arruolati nel nostro studio, è pertinente che abbiamo incluso anche cani che avevano ricevuto un solo ciclo di tilosina con successo a causa di diarrea ricorrente di origine sconosciuta, in contrasto con gli studi precedenti, che consistevano in cani che avevano ricevuto diversi cicli di tilosina e avevano una risposta ripetuta. Il nostro studio differiva anche da questi studi precedenti in quanto abbiamo esaminato un numero molto più elevato di cani, il che può portare a speculare che possiamo aver incluso pazienti con una più ampia varietà di eziologie o diverse gravità dello stesso disturbo, con conseguenti diverse risposte alla tilosina. Rimane poco chiaro il motivo per cui alcuni cani non sviluppano nuovamente la diarrea dopo la sospensione della tilosina.
La durata del periodo di trattamento è stata fissata a sette giorni perché studi precedenti hanno dimostrato che con il trattamento con tilosina la diarrea cessa entro pochi giorni. Non esistono raccomandazioni ufficiali sul dosaggio della tilosina nel trattamento delle enteropatie canine. La dose di 25 mg/kg una volta al giorno usata nel periodo di trattamento qui è simile a quella suggerita in letteratura. Sulla base dei nostri risultati, questa dose sembra sufficiente, e nessun beneficio aggiuntivo è stato ottenuto aumentandola. Nessuno dei non rispondenti che hanno ricevuto successivamente la tilosina 25 mg/kg due volte al giorno ha risposto alla doppia dose.
La storia clinica dei cani con sospetta TRD era simile a quella riportata in uno studio più piccolo composto da 14 cani. I cani del nostro studio erano giovani o di mezza età e appartenevano principalmente a razze di taglia media e gigante, ma non è stata riscontrata alcuna predilezione di razza. I segni clinici suggerivano che la diarrea era più spesso diarrea del grande intestino, poiché in più di due terzi dei cani la frequenza della defecazione era aumentata e circa la metà dei cani aveva feci mucose e sanguinolente. I cambiamenti istopatologici nelle biopsie della mucosa variavano tra i diversi cani, ma a causa del piccolo numero di cani nel gruppo placebo, non è stata possibile alcuna analisi statistica tra i gruppi.
Nessun cambiamento specifico della TRD è stato rilevato negli esami istopatologici, e quindi, non si poteva in base all’istopatologia prevedere se il cane avrebbe risposto o meno al trattamento con tilosina. All’esame iniziale, non è stato trovato alcun motivo per la diarrea nei cani. I cani potevano quindi essere indicati come cani con diarrea di origine sconosciuta.
I campioni fecali sono stati messi in coltura quando la diarrea è iniziata, e 20/27 campioni erano positivi per alcuni dei più comuni batteri enteropatogeni. I risultati positivi erano distribuiti tra rispondenti e non rispondenti in entrambi i gruppi di trattamento, indicando che è improbabile che questi batteri patogeni siano i fattori causali della diarrea nei cani TRD. Batteri enteropatogeni sono stati rilevati anche nelle colture fecali di cani clinicamente sani e cani con TRD. I campioni fecali di sei cani erano Giardia-positivi al momento dell’esame iniziale. Tutti questi cani erano negativi per Giardia dopo la medicazione con fenbendazolo quando il campione di controllo è stato preso durante la ricomparsa della diarrea nel periodo di follow-up. La più alta sensibilità e specificità per Giardia spp. sono state rilevate per il test immunologico che abbiamo utilizzato nel nostro studio, quando tre diversi metodi sono stati confrontati. Possiamo quindi concludere che Giardia spp. non è un possibile agente eziologico per la diarrea in questi cani.
Diversi antibiotici sono stati raccomandati per il trattamento della diarrea cronica e intermittente canina. Tuttavia, nessuno studio è stato effettuato per determinare quale antibiotico è il più efficace nel trattamento di pazienti con diarrea cronica. In uno studio su sei cani, la tilosina è risultata superiore al trimetoprim sulfonamide, alla doxiciclina o al metronidazolo. Non sono stati descritti evidenti effetti collaterali clinici associati alla tilosina. Nessun evento avverso clinico si è verificato durante il nostro studio. È interessante notare che l’effetto della tilosina è stato riportato per non diminuire anche con periodi di trattamento più lunghi o ripetuti. L’uso a lungo termine degli antibiotici contribuisce tipicamente allo sviluppo della resistenza microbica agli antibiotici, e ottenere un effetto positivo quando la stessa sostanza antibiotica è usata ripetutamente per trattare la stessa malattia nello stesso individuo è difficile. La tilosina, come tutti gli antibiotici, causa resistenza nella flora batterica intestinale. Questo è un problema significativo e la diarrea cronica nei cani dovrebbe essere trattata preferibilmente senza somministrazione di antibiotici a lungo termine. L’uso indiscriminato di antibiotici dovrebbe essere evitato, e nei pazienti con diarrea cronica dovrebbe essere fatto ogni sforzo per ottenere una diagnosi che permetta una terapia specifica. Prima di iniziare una prova terapeutica con la tilosina, si raccomanda un ampio work-up per escludere disturbi sistemici con diarrea secondaria, endoparassiti e diarrea dipendente dal cibo.