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La carenza di estrogeni (E) causa sia le forme precoci che tardive di osteoporosi nelle donne in postmenopausa e contribuisce allo sviluppo dell’osteoporosi negli uomini anziani (1). È associata a grandi aumenti nel riassorbimento osseo causato da un aumento del numero di osteoclasti (OC) (a causa di una maggiore formazione OC e ridotta apoptosi OC) e da una maggiore attività OC (2). Dalla dimostrazione nel 1988 che le cellule ossee contengono recettori E funzionali, il progresso sulla delucidazione della base molecolare dell’azione E è stato rapido, anche se controverso e incompleto.

I primi studi sul ruolo di E nel metabolismo osseo si sono concentrati sul ruolo delle citochine proinfiammatorie – IL-1, IL-6, TNF-α, fattore stimolante la colonia dei macrofagi granulociti, fattore stimolante la colonia dei macrofagi (M-CSF) e prostaglandina-E2 (PGE2). Questi fattori aumentano il riassorbimento osseo, principalmente aumentando la dimensione del pool di pre-OC nel midollo osseo (2, 3), e sono downregolati da E. Inoltre, gli aumenti indotti da ovariectomia in OCs sono attenuati o impediti da misure che compromettono la sintesi o la risposta a IL-1, IL-6, TNF-α, o PGE2 (2, 3). Altri studi hanno trovato che E upregola TGF-β, un inibitore del riassorbimento osseo che agisce direttamente su OC per diminuire l’attività e aumentare l’apoptosi (2).

Tuttavia, la regolazione E del riassorbimento osseo deve ora essere rivalutata alla luce della recente scoperta di tre nuovi membri della famiglia di segnalazione TNF ligando e recettore che servono come gli effettori finali della differenziazione e funzione OC (4, 5). L’effettore paracrino, a lungo ricercato, derivato dagli osteoblasti, della differenziazione di OC è stato identificato come l’attivatore del recettore del ligando NF-κB (RANKL, chiamato anche ligando OPG o fattore di differenziazione OC), che è espresso dalle cellule del lineage stromale-osteoblastico. Il contatto tra queste cellule e le cellule del lineage OC permette a RANKL di legare il suo recettore fisiologico, RANK, stimolando potentemente tutti gli aspetti della funzione OC: In risposta alla segnalazione di RANKL, la differenziazione e l’attività di OC aumentano e l’apoptosi di OC diminuisce. Infatti, RANKL è sia necessario che sufficiente per la formazione di OC, a condizione che siano presenti concentrazioni permissive di M-CSF. Le cellule del lignaggio stromale-osteoblastico secernono anche l’osteoprotegerina (OPG), un recettore esca solubile che neutralizza RANKL. E aumenta OPG (5) e diminuisce M-CSF (3) e RANK (6). Parte dell’effetto su questo sistema di segnalazione può essere indiretto, agendo attraverso intermediari E-responsive. Così, IL-1 e TNF-α aumentano RANKL, OPG e M-CSF, mentre PGE2 aumenta RANKL e diminuisce OPG (3, 5). E non ha ancora dimostrato di regolare direttamente RANKL.

In eleganti studi pubblicati in questo numero del JCI, Cenci et al. (7) riferiscono che l’aumentata produzione di TNF-α da parte delle cellule T nel midollo osseo media l’aumento del riassorbimento osseo e la perdita di osso nei topi ovariectomizzati (OVX). Questi autori dimostrano che la perdita ossea indotta dall’ovariectomia può essere prevenuta somministrando E, la proteina legante TNF-α, o un anticorpo inattivante specifico per TNF-α, e che la perdita ossea non si verifica in OVX, animali con deficit di cellule T. I topi OVX aumentano anche la produzione di TNF-α nelle loro cellule T, probabilmente come risultato di un aumento del numero di cellule T, piuttosto che un aumento della produzione di TNF-α per cellula. Il TNF-α non è upregolato nei monociti del midollo osseo (BMM) in queste condizioni. Il TNF-α aumenta la formazione di OC dipendente da M-CSF e RANKL. Questo sembra essere un effetto diretto del TNF-α sui precursori di OC, piuttosto che un effetto indiretto portato da TNF-α stimolazione della produzione di RANKL (3, 5), poiché TNF-α non riesce a indurre la formazione di OC in BMMs da topi OVX privi del recettore p55 TNF-α (TNF-R1). Cenci et al. (7) notano che sia RANKL che TNF-α attivano indipendentemente le vie di segnalazione intracellulare NF-κB e JNK nelle cellule del lineage di OC, e ipotizzano che questa convergenza spieghi gli effetti additivi delle due citochine. Essi concludono che, mentre M-CSF e RANKL sono essenziali per il rinnovamento fisiologico di OC, TNF-α gioca un ruolo causale chiave nella perdita ossea associata alla carenza di E.

Anche se questi dati sono importanti, diversi caveat devono essere tenuti a mente. In primo luogo, la regolazione del metabolismo osseo varia ampiamente tra i roditori di diverse età, ceppi e specie, e varia ancora di più tra i roditori e gli esseri umani, sollevando seri dubbi sulla generalità dei risultati. Infatti, il laboratorio di Pacifici ha precedentemente riportato che TNF-α e IL-1 devono essere inibiti simultaneamente se si vuole prevenire la perdita ossea nei ratti OVX (8). Inoltre, Miyaura et al. (9) hanno scoperto che l’effetto combinato di IL-1α, IL-6 e PGE2 potrebbe spiegare l’aumento della bioattività di riassorbimento dal midollo di un altro ceppo di topi OVX. Inoltre, la prevenzione della perdita ossea post-variectomia bloccando la produzione o l’attività di una singola citochina non stabilisce di per sé che essa sia l’unico agente causale. Poiché le citochine che regolano l’osso, come IL-1, TNF-α e IL-6, sinergizzano per stimolare la propria sintesi e quella degli altri, un piccolo cambiamento in una citochina nel microambiente osseo potrebbe alterare drammaticamente la concentrazione delle altre. Così, l’assenza di una qualsiasi citochina può essere sufficiente per evitare che questa amplificazione si verifichi. Infine, sembra improbabile che il TNF-α sia l’unico mediatore dell’effetto E sul riassorbimento osseo, perché i topi geneticamente mirati carenti di TNF-R1 hanno un’istologia ossea normale (10). Al contrario, M-CSF, OPG e RANKL sono potenti effettori finali che possono indurre gli estremi dei cambiamenti scheletrici – osteoporosi o osteopetrosi – quando il loro gene è sovraespresso o cancellato (4, 5). Quindi, questi fattori dovrebbero essere in grado di compensare reciprocamente l’effetto dei cambiamenti nelle citochine a monte. Che questo non si verifica suggerisce che la carenza di E colpisce anche loro.

Sembra più probabile che E inibisca il riassorbimento osseo inducendo cambiamenti piccoli ma cumulativi in più fattori regolatori E-dipendenti, come mostrato nella Figura 1.1. Dei fattori E-dipendenti che influenzano la formazione di OC, TNF-α e il sistema OPG/RANKL/RANK può essere più importante, mentre TGF-β e il sistema OPG/RANKL/RANK può avere maggiori effetti sull’attività OC e l’apoptosi. Chiaramente, sono necessari più dati, specialmente sui cambiamenti delle citochine nel microambiente osseo delle donne con perdita ossea postmenopausale precoce o osteoporosi postmenopausale.