AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”
PRECAUZIONI
Mielosoppressione
La più consistente, La reazione avversa legata alla dose è la mielosoppressione, che si manifesta con anemia, leucopenia, trombocitopenia o qualsiasi combinazione di queste. Monitorare l’emocromo e aggiustare il dosaggio delle compresse di mercaptopurina in caso di eccessiva mielosoppressione.
Considerare il test per il deficit di TPMT o NUDT15 in pazienti con grave mielosoppressione o ripetuti episodi di mielosoppressione. La genotipizzazione o la fenotipizzazione della TPMT (attività della TPMT nei globuli rossi) e la genotipizzazione della NUDT15 possono identificare i pazienti che hanno una ridotta attività di questi enzimi. I pazienti con deficit eterozigote o omozigote di TPMT o NUDT15 possono richiedere una riduzione della dose.
La mielosoppressione può essere esacerbata dalla co-somministrazione con allopurinolo, aminosalicilati o altri prodotti che causano mielosoppressione. Ridurre la dose di Mercaptopurina compresse se co-somministrato con allopurinolo.
Epatotossicità
Mercaptopurina è epatotossica. Ci sono rapporti di decessi attribuiti alla necrosi epatica associata alla somministrazione di mercaptopurina. Il danno epatico può verificarsi con qualsiasi dosaggio, ma sembra verificarsi con maggiore frequenza quando si supera il dosaggio raccomandato. In alcuni pazienti, l’ittero è scomparso dopo la sospensione della mercaptopurina ed è ricomparso con una nuova somministrazione.
Di solito, l’ittero clinicamente rilevabile appare presto nel corso del trattamento (da 1 a 2 mesi); tuttavia, l’ittero è stato riportato già a partire da 1 settimana e fino a 8 anni dopo l’inizio della mercaptopurina. L’epatotossicità è stata associata in alcuni casi ad anoressia, diarrea, ittero e ascite. Si è verificata encefalopatia epatica.
Monitorare i livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina e bilirubina a intervalli settimanali quando si inizia la terapia e successivamente a intervalli mensili. Monitorare i test epatici più frequentemente nei pazienti che ricevono Mercaptopurina compresse con altri prodotti epatotossici o con malattia epatica nota preesistente. Sospendere le compresse di mercaptopurina all’inizio dell’epatotossicità.
Immunosoppressione
La mercaptopurina è immunosoppressiva e può compromettere la risposta immunitaria agli agenti infettivi o ai vaccini. A causa dell’immunosoppressione associata alla chemioterapia di mantenimento per ALL, la risposta a tutti i vaccini può essere diminuita e c’è un rischio di infezione con i vaccini a virus vivo. Consultare le linee guida di immunizzazione per i pazienti immunocompromessi.
Malignità correlate al trattamento
Linfoma epatosplenico a cellule T è stato riportato in pazienti trattati con mercaptopurina per malattie infiammatorie intestinali (IBD), un uso non approvato. La mercaptopurina è mutagena negli animali e nell’uomo, cancerogena negli animali e può aumentare il rischio di tumori maligni secondari.
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva, inclusa la mercaptopurina, sono ad un rischio aumentato di sviluppare disordini linfoproliferativi e altri tumori maligni, in particolare tumori della pelle (melanoma e non melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e cancro uterino in situ. L’aumento del rischio sembra essere legato al grado e alla durata dell’immunosoppressione. È stato riportato che l’interruzione dell’immunosoppressione può fornire una regressione parziale del disordine linfoproliferativo.
Un regime di trattamento contenente immunosoppressori multipli (incluse le tiopurine) deve quindi essere usato con cautela perché questo potrebbe portare a disordini linfoproliferativi, alcuni con casi di morte. Una combinazione di immunosoppressori multipli, dati in concomitanza aumenta il rischio di disturbi linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV).
Sindrome da attivazione dei macrofagi
La sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS) (linfoistiocitosi emofagocitica) è un disordine noto e pericoloso per la vita che può svilupparsi in pazienti con condizioni autoimmuni, in particolare con malattia infiammatoria intestinale (IBD), e potrebbe potenzialmente esserci una maggiore suscettibilità a sviluppare la condizione con l’uso di mercaptopurina (un uso non approvato). Se si verifica, o si sospetta, la MAS, interrompere le compresse di mercaptopurina. Monitorare e trattare prontamente le infezioni come EBV e citomegalovirus (CMV), poiché questi sono noti fattori scatenanti della MAS.
Tossicità embriofetale
Mercaptopurina compresse può causare danni al feto se somministrata a una donna incinta. Un’aumentata incidenza di aborto spontaneo è stata riportata in donne che hanno ricevuto mercaptopurina nel primo trimestre di gravidanza. Risultati avversi embrio-fetali, inclusi aborto spontaneo e nati morti, sono stati riportati in donne che hanno ricevuto mercaptopurina dopo il primo trimestre di gravidanza. Avvisare le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto. Avvisare le donne con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Mercaptopurina compresse e per 6 mesi dopo l’ultima dose. Consigliare agli uomini con partner femminili con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Mercaptopurina compresse e per 3 mesi dopo l’ultima dose.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Mercaptopurina è cancerogena negli animali.
La mercaptopurina causa aberrazioni cromosomiche in cellule derivate da animali ed esseri umani e induce mutazioni dominanti-letali nelle cellule germinali dei topi maschi.
La mercaptopurina può compromettere la fertilità. Nei topi, la prole femminile sopravvissuta di madri che hanno ricevuto basse dosi croniche di mercaptopurina durante la gravidanza è stata trovata sterile, o se sono rimaste incinte, hanno avuto cucciolate più piccole e più feti morti rispetto agli animali di controllo
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Rischio riassuntivo
Mercaptopurina compresse può causare danni al feto se somministrata a una donna incinta. Le donne incinte che ricevono mercaptopurina hanno un’aumentata incidenza di aborto spontaneo e nati morti (vedi Dati). Avvisare le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto.
Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e di aborto spontaneo per la/e popolazione/i indicata/e è sconosciuto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute va dal 2% al 4% e dal 15% al 20%, rispettivamente.
Dati
Dati umani
Le donne che ricevono mercaptopurina nel primo trimestre di gravidanza hanno una maggiore incidenza di aborto spontaneo; il rischio di malformazioni nella prole che sopravvive all’esposizione nel primo trimestre non è noto. In una serie di 28 donne che hanno ricevuto mercaptopurina dopo il primo trimestre di gravidanza, 3 madri sono morte prima del parto, 1 ha partorito un bambino nato morto e 1 ha abortito; non ci sono stati casi di feti con anomalie macroscopiche.
Dati sugli animali
La mercaptopurina è risultata embrio-letale e teratogena in diverse specie animali (ratto, topo, coniglio e criceto) a dosi inferiori alla dose umana raccomandata.
Allattamento
Riassunto del rischio
Non ci sono dati sulla presenza di mercaptopurina o dei suoi metaboliti nel latte umano, gli effetti sul bambino allattato al seno, o gli effetti sulla produzione di latte. A causa del potenziale di gravi reazioni avverse nel bambino allattato al seno, consigliare alle donne di non allattare durante il trattamento con Mercaptopurina compresse e per 1 settimana dopo l’ultima dose.
Femmine E Maschi Di Potenziale Riproduttivo
Mercaptopurina Compresse può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza.
Test di gravidanza
Verificare lo stato di gravidanza nelle donne di potenziale riproduttivo prima di iniziare la somministrazione di Mercaptopurina Compresse.
Contraccezione
Femmine
Avvisare le donne con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Mercaptopurina compresse e per 6 mesi dopo l’ultima dose.
Maschi
Sulla base dei risultati della genotossicità, consigliare ai maschi con partner femminili con potenziale riproduttivo di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Mercaptopurina compresse e per 3 mesi dopo l’ultima dose.
Infertilità
Femmine e maschi
Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, Mercaptopurina compresse può compromettere la fertilità femminile e maschile. Gli effetti a lungo termine della mercaptopurina sulla fertilità femminile e maschile, compresa la reversibilità non sono stati studiati.
Uso pediatrico
La sicurezza e l’efficacia di Mercaptopurina compresse sono state stabilite in pazienti pediatrici. L’uso di Mercaptopurina compresse in pediatria è supportato dalle prove della letteratura pubblicata e dall’esperienza clinica. L’ipoglicemia sintomatica è stata riportata in pazienti pediatrici con ALL che ricevevano mercaptopurina. I casi riportati erano in pediatrici di età inferiore ai 6 anni o con un basso indice di massa corporea.
Uso geriatrico
Gli studi clinici sulla mercaptopurina non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età superiore ai 65 anni per determinare se essi rispondono diversamente dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito iniziando all’estremità bassa dell’intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza della diminuzione della funzione epatica, renale o cardiaca, e della malattia concomitante o di un’altra terapia farmacologica.
Malattia renale
Utilizzare il più basso dosaggio iniziale raccomandato per Mercaptopurina compresse o aumentare l’intervallo di dosaggio a ogni 3648 ore in pazienti con insufficienza renale (CLcr inferiore a 50 mL/min). Regolare la dose per mantenere la conta assoluta dei neutrofili (ANC) ad un livello desiderabile e per le reazioni avverse.
Malattia epatica
Utilizzare il più basso dosaggio iniziale raccomandato per Mercaptopurina compresse in pazienti con compromissione epatica. Regolare la dose per mantenere la conta assoluta dei neutrofili (ANC) ad un livello desiderabile e per le reazioni avverse.