La P-glycoprotein, il trasportatore di ATP-binding cassette (ABC) più ampiamente studiato, funziona come una barriera biologica estrudendo tossine e xenobiotici fuori dalle cellule. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la P-glicoproteina gioca un ruolo significativo nell’assorbimento e nella disposizione dei farmaci. A causa della sua localizzazione, la P-glicoproteina sembra avere un impatto maggiore nel limitare l’assorbimento cellulare dei farmaci dalla circolazione sanguigna al cervello e dal lume intestinale alle cellule epiteliali che nel migliorare l’escrezione dei farmaci dagli epatociti e dai tubuli renali nello spazio luminale adiacente. Tuttavia, è improbabile che il contributo relativo della P-glicoproteina intestinale all’assorbimento complessivo del farmaco sia quantitativamente importante, a meno che non venga somministrata una dose orale molto piccola, o i tassi di dissoluzione e diffusione del farmaco siano molto lenti. Questo perché l’attività di trasporto della P-glicoproteina viene saturata da alte concentrazioni di farmaco nel lume intestinale. A causa della sua importanza nella farmacocinetica, lo screening del trasporto della P-glicoproteina è stato incorporato nel processo di scoperta del farmaco, aiutato dalla disponibilità di topi transgenici mdr knockout e sistemi cellulari in vitro. Quando si applicano modelli di screening in vitro e in vivo per studiare la funzione della P-glicoproteina, ci sono due domande fondamentali: (i) i dati in vitro possono essere accuratamente estrapolati alla situazione in vivo; e (ii) i dati animali possono essere direttamente scalati all’uomo? Le informazioni attuali del nostro laboratorio suggeriscono che l’attività della P-glicoproteina in vivo per un dato farmaco può essere estrapolata ragionevolmente bene dai dati in vitro. D’altra parte, ci sono significative differenze di specie nell’attività di trasporto della P-glicoproteina tra esseri umani e animali, e le differenze di specie sembrano essere dipendenti dal substrato. L’inibizione e l’induzione della P-glicoproteina sono state riportate come cause di interazioni farmaco-farmaco. Il rischio potenziale di interazioni farmacologiche mediate dalla P-glicoproteina può essere notevolmente sottostimato se viene monitorata solo la concentrazione plasmatica. Dagli studi sugli animali, è chiaro che l’inibizione della P-glicoproteina ha sempre un impatto molto maggiore sulla distribuzione dei tessuti, in particolare per quanto riguarda il cervello, che sulle concentrazioni plasmatiche. Pertanto, il rischio potenziale di interazioni farmacologiche mediate dalla P-glicoproteina deve essere valutato attentamente. A causa della sovrapposizione della specificità del substrato tra il citocromo P450 (CYP) 3A4 e la P-glicoproteina, e a causa delle somiglianze negli inibitori e induttori della P-glicoproteina e del CYP3A4, molte interazioni farmacologiche coinvolgono sia la P-glicoproteina che il CYP3A4. A meno che il contributo relativo della P-glicoproteina e del CYP3A4 alle interazioni farmacologiche non possa essere stimato quantitativamente, si dovrebbe prestare attenzione quando si esplora il meccanismo sottostante a tali interazioni.