Disturbi fisiologici indotti da tossine
I sequestranti degli acidi biliari abbassano il colesterolo legando gli acidi biliari nelle feci e impedendone il riassorbimento. Di conseguenza, viene sintetizzato più acido biliare attraverso la colesterolo-7-α-idrossilasi, diminuendo i depositi di colesterolo.284 Ciò si traduce in un aumento del numero di recettori epatici del colesterolo LDL, che rimuovono il colesterolo dalla circolazione.285 Le vitamine liposolubili A, D, E, e K, così come la vitamina B12 e l’acido folico possono essere intrappolate con gli acidi biliari ed escreti. La deplezione dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K e le emorragie possono verificarsi, così come altre condizioni legate a bassi livelli di queste vitamine.286-290 I pazienti che assumono colestiramina e colestipolo ad alte dosi possono sviluppare una grave acidosi ipercloremica. Questo si verifica perché lo ione cloruro nella resina viene scambiato con HCO3, impoverendo il corpo di questo tampone.291 In alcuni casi questo è stato collegato a una predisposizione all’acidosi tubulare renale, come la disidratazione, l’insufficienza renale, o la concomitante somministrazione di spironolattone.292-297 I sequestranti degli acidi biliari causano anche comunemente costipazione; sono stati associati con vomito o diarrea in misura minore. Sebbene non esistano dati sul sovradosaggio acuto dei sequestranti degli acidi biliari, si pensa che l’ostruzione intestinale da inspirazione sarebbe un risultato probabile.2
Lo stesso legame che sequestra gli acidi biliari risulta in un altro degli effetti avversi di questa classe di agente di riduzione dei lipidi. L’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari contemporaneamente a un altro farmaco può provocare il legame dell’altro farmaco e una diminuzione del suo assorbimento.298 In uno studio, un gruppo di pazienti ipotiroidei che ricevevano colestiramina e levotiroxina ha avuto una diminuzione dei livelli di T4 libero.2 È stato anche documentato che i sequestranti degli acidi biliari legano le iodotironine endogene e ne aumentano l’escrezione fecale.299 Questa proprietà può essere utile nella decontaminazione gastrointestinale e nella migliore eliminazione di altri xenobiotici dopo ingestioni tossiche. I rapporti in letteratura abbondano di colestiramina usata per migliorare l’eliminazione di levotiroxina, amiodarone, ocratossina A, glicosidi cardiaci, metotrexato, clordano e clordecone.51,300-310 È logico che i composti liposolubili, specialmente quelli che subiscono il ricircolo enteroepatico, possano essere rimossi in questo modo. In uno studio, la colestiramina è risultata più efficace del carbone attivo nell’assorbimento del lindano.311
I derivati dell’acido fibrico riducono i trigliceridi e il colesterolo LDL e aumentano il colesterolo HDL. Fanno questo attraverso l’attivazione di PPAR-γ. Questo recettore dell’ormone nucleare esiste sia nei tessuti periferici che nel fegato. Gli effetti a valle includono l’ossidazione degli acidi grassi, l’aumento della sintesi della lipoproteina lipasi e la riduzione dell’espressione di apo-CIII.312
Il gemfibrozil, e potenzialmente altri derivati dell’acido fibrico, sono probabilmente metabolizzati dal CYP3A4.313 Almeno uno, il gemfibrozil, inibisce il CYP2C8. Questa proprietà ha dimostrato sperimentalmente di aumentare significativamente la concentrazione di rosiglitazone quando i due vengono somministrati insieme.314 Questa inibizione può essere il meccanismo di altre interazioni tra fibrati e agenti ipoglicemici orali. Inoltre, una nota interazione tra i derivati dell’acido fibrico e il warfarin provoca un aumento dell’International Normalized Ratio. Questo può essere il risultato dell’inibizione enzimatica e dello spostamento del warfarin dai siti di legame alle proteine. Un’interazione con la furosemide è anche postulata.315
Una complicazione particolarmente temuta della terapia combinata fibrato e statina-fibrato è la possibilità di rabdomiolisi. La miopatia, che è molto più comune della rabdomiolisi franca, ha un’incidenza dallo 0,1% allo 0,5% con la monoterapia e dallo 0,5% al 2,5% con la terapia combinata. Fattori endocrini, metabolici o genetici possono giocare un ruolo.316 Sono stati pubblicati rapporti di malattie autoimmuni potenziate dalla terapia con statine o fibrati. È stato suggerito che la miosite sia una manifestazione di questa sinergia.317 Alcune ricerche suggeriscono che la rabdomiolisi in questo caso sia causata da due elementi. In primo luogo, i fibrati inducono fortemente la piruvato deidrogenasi chinasi 4 (PDK4) RNA messaggero nel muscolo. In secondo luogo, c’è una riduzione dei livelli sierici di trigliceridi e acidi grassi, da cui i miociti dipendono per l’energia.318 Un’altra teoria collega gli effetti miotonici avversi all’inibizione dei canali ionici del cloruro nel muscolo.319 Si è visto che la rabdomiolisi si verifica sia nel sovradosaggio acuto che nel dosaggio terapeutico cronico.320
In pazienti in terapia con fibrati sono stati osservati aumenti dei test di funzionalità epatica. Si è scoperto che il clofibrato induce gli enzimi perossisomiali e l’attività della glutatione perossidasi. Le specie reattive dell’ossigeno sono così generate. Non è chiaro se questa sia la fisiopatologia che causa l’elevazione dei test di funzionalità epatica.321
Lieve elevazione della creatinina si verifica in circa il 10% dei pazienti in fibrati.322 Questo aumento è dell’ordine del 40%.323 Uno studio suggerisce che questo è il risultato di una maggiore produzione di creatinina piuttosto che lo sviluppo di insufficienza renale.324
L’elevazione dei livelli di omocisteina è ben noto essere causato dalla terapia con statine, con la possibile eccezione del gemfibrozil. L’iperomocisteinemia è un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari.325 Gli aumenti variano dal 20% al 50%.326 Il meccanismo con cui ciò avviene non è noto.
Il conteggio dei globuli bianchi può diminuire nei pazienti che assumono farmaci derivati dall’acido fibrico. Usando un test di chemoluminescenza, un gruppo di ricercatori ha determinato che una singola dose terapeutica di gemfibrozil aumenta fortemente la produzione di specie reattive dell’ossigeno nei fagociti del sangue. Questo potrebbe spiegare il fenomeno della leucopenia.327
Altri effetti avversi comuni ai derivati dell’acido fibrico includono stanchezza, vertigini, mal di testa, nausea, vomito, diarrea e costipazione.
Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, come implica il loro nome, impediscono l’enzima coinvolto nella fase di limitazione della sintesi del colesterolo. Le differenze nelle catene laterali di queste molecole altrimenti simili influenzano la loro lipofilia. Sono metabolizzati dal CYP3A4, e principalmente escreti nella bile. Il colesterolo totale del siero e il colesterolo LDL sono entrambi ridotti. In alcuni studi, ma non in altri, è stato dimostrato che i livelli sierici di ubichinone diminuiscono significativamente.328,329 L’ubichinone, noto anche come coenzima Q10, è un antiossidante e uno stabilizzatore di membrana necessario per la respirazione mitocondriale. L’acido mevalonico è un precursore dell’ubichinone e del colesterolo.330 Il trattamento con un inibitore della HMG-CoA reduttasi in teoria inibirebbe quindi la produzione di ubichinone e di colesterolo. La sua carenza è stata proposta come causa degli effetti avversi delle statine.331 Tuttavia, i livelli muscolari di ubichinone erano effettivamente elevati.332 Un altro meccanismo proposto per gli effetti avversi delle statine è la riduzione del colesterolo, che è necessario per molte funzioni biochimiche.333
Mialgie, miopatia e rabdomiolisi, con possibilità di insufficienza renale e iperkaliemia, sono gli effetti avversi più significativi. Il rischio che ciò si verifichi è maggiore se il paziente sta assumendo un derivato dell’acido fibrico o un acido nicotinico, che possono anche avere questo effetto. Un farmaco di questa classe, la cerivastatina, è stato ritirato dal mercato a causa delle preoccupazioni per un’alta incidenza di rabdomiolisi. Tuttavia, l’incidenza complessiva di miopatia è solo 1,2 per 10.000 anni-paziente.334 Gli aumenti dei test di funzionalità epatica si verificano in una minoranza di pazienti. L’incidenza è approssimativamente dal 2% al 3%, e può essere dipendente dalla dose. L’epatotossicità è estremamente rara.335 Sono state riportate alterazioni del sistema nervoso, tra cui neuropatia da calza, confusione, perdita di memoria e mal di testa.336 Il rischio relativo per casi definiti di polineuropatia è stato stimato a 14,2 in uno studio caso-controllo. Per i pazienti che assumono una statina per più di 2 anni, il rischio relativo sale a 26,2.337 La causa di questi effetti non è stata chiarita, anche se alcune ricerche in vitro suggeriscono che la simvastatina è neurotossica.338 La colite è stata associata agli inibitori della HMG-CoA reduttasi in casi estremamente rari. Si pensa che l’up-regolazione dell’ossido nitrico sintasi e la produzione di citochine possano esserne la causa, ma sono necessari ulteriori studi per stabilire un nesso causale.339 In caso di sovradosaggio acuto, sono stati assunti fino a 6 g senza effetti avversi.3 In letteratura non sono stati riportati sovradosaggi tossici.
La terapia con acido nicotinico abbassa il livello di trigliceridi, colesterolo LDL e totale, e aumenta il livello di colesterolo HDL. Il meccanismo d’azione non è stato completamente chiarito. Le modalità d’azione proposte includono l’inibizione della sintesi dell’apolipoproteina B-100,340 l’up-regolazione dell’attività della lipoproteina lipasi,341 e la riduzione del rilascio di acidi grassi liberi.342 La niacina è un componente dei coenzimi NAD e nicotinamide-adenina dinucleotide fosfato (NADP) che sono essenziali per le reazioni redox in numerosi tessuti.343
Gli effetti avversi comprendono l’aritmia atriale, con un’incidenza del 4,7%, rispetto al 2,9% in un gruppo che riceveva placebo.2,344 Il controllo del glucosio diventa più difficile nei diabetici.345 La niacina causa anche arrossamenti della pelle attraverso la vasodilatazione (vampata di niacina), soprattutto quando il paziente è esposto a grandi dosi iniziali, fino al raggiungimento di livelli sierici di plateau.346 Nausea, vomito, diarrea e ulcera peptica sono abbastanza comuni. Il prurito può essere invalidante. Sono stati documentati aumenti dei test di funzionalità epatica, compresi alcuni casi di necrosi epatica fulminante.347 Tre preparazioni sono attualmente disponibili: rilascio immediato (IR), rilascio esteso (ER) e rilascio prolungato (SR). L’epatotossicità è più comune con la preparazione SR, mentre i sintomi del flushing e il disagio gastrointestinale sono meno frequenti.348 Le preparazioni ER offrono meno flushing rispetto alle IR e meno complicazioni epatiche rispetto alle preparazioni SR.349 Le differenze negli effetti avversi tra le preparazioni sono una funzione del metabolismo del farmaco. La preparazione IR è principalmente coniugata; la SR è principalmente metabolizzata attraverso la via della nicotinamide; la ER è un equilibrio tra le due.350 La presentazione dell’epatotossicità è quella della morte epatocellulare, e può anche simulare una neoplasia epatobiliare.351 In alcuni casi sono stati notati cambiamenti visivi reversibili e legati alla dose, come una diminuzione della vista o uno scotoma paracentrale. Un edema maculare cistoide può essere visto all’esame.352,353 Nella formulazione SR, la somministrazione di niacina è stata associata a una piccola diminuzione della conta delle piastrine e a un aumento del tempo di protrombina.2
I dati sul sovradosaggio acuto sono limitati, ma la tossicità comprende vampate, eruzioni cutanee, prurito, epatotossicità e acidosi lattica e da anione.3,354,355
Ezetimibe è un nuovo agente di riduzione dei lipidi noto come inibitore selettivo dell’assorbimento del colesterolo. Impedisce l’assorbimento del colesterolo alimentare e biliare attraverso il bordo a spazzola dell’intestino.356 Non sembra avere effetti significativi sull’assorbimento di nutrienti o vitamine. È glucuronidato nella parete intestinale, e il genitore e il metabolita subiscono un ricircolo enteroepatico.357 Negli studi clinici sono stati riportati diversi effetti avversi, come affaticamento, mal di testa, sinusite, diarrea, infezioni virali, variazioni del gusto e innalzamento delle transaminasi. Tuttavia, la frequenza di questi effetti nel gruppo placebo era quasi identica.358 Non sono disponibili dati sul sovradosaggio acuto. La tossicità prevista è bassa, sulla base del meccanismo d’azione e del metabolismo.