EFFETTI COLLATERALI
Il programma clinico TIKOSYN ha coinvolto circa 8.600 pazienti in 130 studi clinici su volontari normali e pazienti con aritmie sopraventricolari e ventricolari. TIKOSYN è stato somministrato a 5.194 pazienti, compresi due grandi studi sulla mortalità controllati con placebo (DIAMOND CHF e DIAMOND MI) in cui 1.511 pazienti hanno ricevuto TIKOSYN per un massimo di tre anni.
Nella sezione seguente, i dati sulle reazioni avverse per le aritmie cardiache e le reazioni avverse non cardiache sono presentati separatamente per i pazienti inclusi nel programma di sviluppo delle aritmie sopraventricolari e per i pazienti inclusi negli studi sulla mortalità DIAMOND CHF e MI (per una descrizione di questi studi, vedere Studi clinici, Sicurezza nei pazienti con cardiopatia strutturale, Studi DIAMOND).
Negli studi su pazienti con aritmie sopraventricolari, un totale di 1.346 e 677 pazienti sono stati esposti a TIKOSYN e al placebo per 551 e 207 anni paziente, rispettivamente. Un totale dell’8,7% dei pazienti nei gruppi dofetilide è stato interrotto dagli studi clinici a causa di eventi avversi rispetto all’8,0% nei gruppi placebo. Il motivo più frequente di interruzione (>1%) è stata la tachicardia ventricolare (2,0% su dofetilide vs 1,3% su placebo). Gli eventi avversi più frequenti sono stati mal di testa, dolore al petto e vertigini.
Aritmie gravi e disturbi della conduzione
Torsade de Pointes è l’unica aritmia che ha mostrato una relazione dose-risposta al trattamento TIKOSYN. Non si è verificata nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza di Torsade de Pointes in pazienti con aritmie sopraventricolari è stata dello 0,8% (11/1346) (vedere AVVERTENZE). L’incidenza di Torsade de Pointes nei pazienti che sono stati dosati secondo il regime di dosaggio raccomandato (vedi DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE) è stata dello 0,8% (4/525). La tabella 6 mostra la frequenza per dose randomizzata delle aritmie gravi e dei disturbi della conduzione riportati come eventi avversi nei pazienti con aritmie sopraventricolari.
Tabella 6: Incidenza di aritmie gravi e disturbi della conduzione in pazienti con aritmie sopraventricolari
| Evento aritmia: | TIKOSYN Dose | Placebo N=677 |
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| <250 mcg BID N=217 |
250 mcg BID N=388 |
>250-500 mcg BID N=703 |
>500 mcg BID N=38 |
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| Aritmie ventricolari* † | 3.7% | 2,6% | 3,4% | 15,8% | 2,7% |
| Fibrillazione ventricolare | 0 | 0.3% | 0,4% | 2,6% | 0,1% |
| Tachicardia ventricolare† | 3,7% | 2,6% | 3.3% | 13,2% | 2,5% |
| Torsade de Pointes | 0 | 0,3% | 0,9% | 10.5% | 0 |
| Varie forme di blocco | |||||
| Blocco AV | 0,9% | 1,5% | 0.4% | 0 | 0,3% |
| Bundle branch block | 0 | 0,5% | 0,1% | 0 | 0.1% |
| Blocco cardiaco | 0 | 0,5% | 0,1% | 0 | 0,1% |
| *I pazienti con più di una aritmia sono contati solo una volta in questa categoria. †Aritmie ventricolari e tachicardia ventricolare includono tutti i casi di Torsade de Pointes. |
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Negli studi DIAMOND, un totale di 1.511 pazienti sono stati esposti a TIKOSYN per 1757 anni paziente. L’incidenza della Torsade de Pointes è stata del 3,3% nei pazienti con CHF e dello 0,9% nei pazienti con un recente MI.
La tabella 7 mostra l’incidenza delle aritmie gravi e dei disturbi della conduzione riportati come eventi avversi nella sottopopolazione DIAMOND che aveva FA al momento dell’ingresso in questi studi.
Tabella 7: Incidenza di aritmie gravi e disturbi della conduzione in pazienti con FA al momento dell’ingresso negli studi DIAMOND
| TIKOSYN N=249 |
Placebo N=257 |
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| Aritmie cardiache*,† | 14.5% | 13,6% | |
| Fibrillazione ventricolare | 4,8% | 3,1% | |
| Tachicardia ventricolare† | 12,4% | 11.3% | |
| Torsade de Pointes | 1,6% | 0 | |
| Varie forme di blocco | |||
| Blocco AV | 0,8% | 2.7% | |
| Blocco di branca (sinistra) | 0 | 0,4% | |
| Blocco cardiaco | 1.2% | 0,8% | |
| *I pazienti con più di un’aritmia sono contati solo una volta in questa categoria. †Le aritmie ventricolari e la tachicardia ventricolare includono tutti i casi di Torsade de Pointes. |
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Altre reazioni avverse
La tabella 8 presenta altri eventi avversi riportati con una frequenza del >2% su TIKOSYN e riportati numericamente più frequentemente su TIKOSYN che su placebo negli studi di pazienti con aritmie sopraventricolari.
Tabella 8: Frequenza degli eventi avversi che si verificano al >2% su TIKOSYN, e numericamente più frequenti con TIKOSYN rispetto al placebo nei pazienti con aritmie sopraventricolari
| Evento Avverso | TIKOSYN % | Placebo % |
| Mal di testa | 11 | 9 |
| Dolore al petto | 10 | 7 |
| Capogiri | 8 | 6 |
| infezione del tratto respiratorio | 7 | 5 |
| dispnea | 6 | 5 |
| nausea | 5 | 4 |
| sindrome influenzale | 4 | 2 |
| insonnia | 4 | 3 |
| infortunio accidentale | 3 | 1 |
| dolore alla schiena | 3 | 2 |
| procedura (servizio medico-chirurgico/sanitario) | 3 | 2 |
| diarrea | 3 | 2 |
| rash | 3 | 2 |
| dolore addominale | 3 | 2 |
Gli eventi avversi riportati ad un tasso >2% ma non più frequentemente su TIKOSYN che su placebo sono stati: angina pectoris, ansia, artralgia, astenia, fibrillazione atriale, complicazioni (applicazione, iniezione, incisione, inserimento o dispositivo), ipertensione, dolore, palpitazione, edema periferico, tachicardia sopraventricolare, sudorazione, infezione del tratto urinario, tachicardia ventricolare.
I seguenti eventi avversi sono stati riportati con una frequenza ≤2% e numericamente più frequentemente con TIKOSYN rispetto al placebo in pazienti con aritmie sopraventricolari: angioedema, bradicardia, ischemia cerebrale, incidente cerebrovascolare, edema, paralisi facciale, paralisi flaccida, arresto cardiaco, aumento della tosse, danno epatico, emicrania, infarto miocardico, paralisi, parestesia, morte improvvisa e sincope.
L’incidenza di anomalie clinicamente significative dei test di laboratorio nei pazienti con aritmie sopraventricolari era simile per i pazienti che assumevano TIKOSYN e quelli che assumevano placebo. Non sono stati notati effetti clinicamente rilevanti nella fosfatasi alcalina del siero, GGT del siero, LDH, AST, ALT, bilirubina totale, proteine totali, azoto ureico del sangue, creatinina, elettroliti del siero (calcio, cloruro, glucosio, magnesio, potassio, sodio), o creatinchinasi. Analogamente, non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti nei parametri ematologici.
Nella popolazione DIAMOND, gli eventi avversi diversi da quelli relativi alla popolazione di pazienti con post-infarto e insufficienza cardiaca erano generalmente simili a quelli osservati nei gruppi con aritmia sopraventricolare.
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