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Gli estrogeni solo della TOS non causano il cancro al seno
C’è una prova incontestabile che la terapia ormonale sostitutiva (estrogeni più progestinici) combinata (TOS) può causare il cancro al seno. Plausibilmente la migliore prova di ciò proviene dagli studi WHI1,2, entrambi i quali erano lo stesso studio randomizzato controllato con placebo, i cui rapporti sono stati riportati in momenti diversi. Il disegno randomizzato controllato con placebo permette un’inferenza diretta della causalità. Lo stesso disegno di studio dello stesso gruppo di autori ha fornito prove convincenti che la TOS a base di soli estrogeni (o estrogeni non opposti – ERT) non causa il cancro al seno, sia nel rapporto iniziale3 che in un successivo rapporto sul follow up delle donne 16 anni dopo4. Siamo quindi di parere opposto a quello espresso da Ellen Grant sulla TOS a base di soli estrogeni, il cui punto di vista sembra essere principalmente informato da studi di collaborazione osservazionali5. È un’ovvietà fondamentale che se si usano gli strumenti epidemiologici sbagliati, si arriva al risultato sbagliato. Quindi gli studi prospettici non possono e non devono essere mescolati con gli studi retrospettivi, e devono essere applicate le misure corrette di risultato. Il rischio relativo e gli indici di rischio sono riservati agli studi controllati randomizzati, e sono proporzioni di quelli con malattia o senza malattia dopo l’esposizione all’interno dell’intero gruppo esposto, e paragonati agli stessi gruppi all’interno del gruppo non esposto negli studi controllati randomizzati. Ma uno studio di coorte prospettico può solo misurare e riportare il numero di nuovi casi (l’incidenza) dopo un’esposizione (TOS).
Lo studio collaborativo5 su cui Grant si basa è metodologicamente carente sotto molti aspetti, tra cui:
1. In primo luogo, una confusione che influenzerà i risultati si verifica in questo riferimento quando un’analisi di risultato in studi di coorte prospettici che iniziano sempre dall’esposizione (TOS) al risultato (incidenza del cancro al seno), è mescolato con studi retrospettivi, anche se un caso, che possono iniziare con l’esposizione alla malattia (misurando l’odds ratio di malattia) o che possono iniziare con la malattia all’esposizione (misurando l’odds ratio di esposizione).
2. In secondo luogo, questo studio può realmente utilizzare solo il rischio di incidenza o il rapporto di incidenza per essere interpretabile o valido come uno studio di coorte prospettico.
3. In terzo luogo, nell’interpretazione dei risultati, il gruppo collaborativo ha espresso le incidenze di cancro al seno anche se hanno misurato i rapporti di rischio. Sono valute o misure di effetto incompatibili.
Considerazioni teleologiche ci porterebbero anche a credere che gli estrogeni non contrastati nella TOS non potrebbero essere una causa di cancro al seno. Senza estrogeni, il seno semplicemente non si sviluppa, come dimostra l’assenza di seni nelle ragazze con sindrome di Turners pura, quando il fallimento ovarico si verifica prima della pubertà. A lungo termine, se gli estrogeni causassero il cancro al seno, la maggior parte delle donne con cromosomi XX normali dovrebbe sviluppare il cancro al seno a causa delle grandi quantità di estrogeni circolanti a cui sono esposte durante la fase riproduttiva della loro vita, sia dai cicli mestruali naturali o dalla pillola contraccettiva orale o dalla gravidità elevata con periodi prolungati di estriolo durante qualsiasi gravidanza Tuttavia il rischio non è aumentato durante queste fasi.
Anche questioni di plausibilità biologica sostengono la nostra opinione. Gli estrogeni causano l’allargamento ghiandolare dei seni in modo che appaiano pieni in trattamento estrogenico o vuoti in menopausa se gli estrogeni non sono dati. Tuttavia è il progesterone che causa cambiamenti mitotici del seno, probabilmente per l’allattamento. Questa attività mitotica si ferma quando cessa l’ovulazione, ma riprende con l’integrazione di progestinici nella TOS in peri-menopausa o in menopausa. In effetti, Manyonda et al 20196 hanno mostrato che sulla revisione delle prove sulla TOS e il cancro al seno, il progesterone sembra essere il fattore causale. Un’anomalia di questa mitosi potrebbe essere la ragione logica per l’aumento dell’incidenza del cancro al seno con la TOS contro l’assenza di aumento dei tumori al seno con estrogeni non contrastati in peri-menopausa o menopausa.
Inoltre, c’è una chiara evidenza che mentre il cancro al seno è raro nelle ragazze pre-puberali con nessuno o minimo estrogeni, con un solo caso nella letteratura mondiale (Ahmed, 2013)7, le incidenze di cancro al seno nelle donne nel Regno Unito e USA, citato per 100.000 donne come 1.5-63.1 nel Regno Unito e 1.0-65.0 negli Stati Uniti tra l’età di 20 e 39 anni quando le donne sono suscettibili di essere mestruale o utilizzando la pillola o incinta, con massicce quantità di estrogeni circolanti ciclici o costante della gravidanza; 123.9-283.5/100.000 donne nel Regno Unito e 131.0-217.0 negli Stati Uniti tra l’età di 40-54 anni, gli anni della perimenopausa; e 227.6-478.3/100.000 donne nel Regno Unito e 263.0-391.0/100.000 donne negli Stati Uniti tra l’età di 55 e 89 anni, gli anni della menopausa8,9. Queste incidenze nel mondo occidentale confermano che l’assenza di estrogeni quando le donne invecchiano è associata ad un aumento dell’incidenza del cancro al seno.
Concludiamo che la ERT non aumenta il rischio di cancro al seno, ma potrebbe ridurlo. Si potrebbe anche essere tentati di suggerire che gli estrogeni potrebbero essere protettivi contro il cancro al seno: il rapporto WHI del 2004 ha mostrato una riduzione non significativa del 23% del rischio di cancro al seno dopo un follow-up medio di 6,1 anni; ma dopo 16.1 anni, c’era una riduzione significativa del 23% nell’Hazards ratio (HR 0.77, 95%CI 0.65-0.92. p=0.005) e una riduzione significativa della mortalità al seno (riduzione del 44%) rispetto al placebo4 – come altro si dovrebbero interpretare questi dati se non che mostrano “protezione”?
1. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influenza degli estrogeni più progestinici sul cancro al seno e sulla mammografia in donne sane in postmenopausa: il Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003; 289: 3243-3253.
2. Chlebowski, RT., Kuller, LH., Prentice RL., et al per i ricercatori WHI. 2009. Il cancro al seno dopo l’uso di estrogeni più progestinico in donne in postmenopausa. New England Journal of Medicine, 6 (360) 573-587.
3. Anderson, Garnet L Limacher, Marian Assaf, Annlouise R et al. Women’s Health Initiative Steering Committee. Effetti degli estrogeni equini coniugati in donne in postmenopausa con isterectomia: lo studio controllato randomizzato Women’s Health Initiative. JAMA 2004, 291:1701-1712.
4. Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, et al. Follow-up a lungo termine mostra estrogeni da soli ed estrogeni più progestinici hanno effetti opposti sull’incidenza del cancro al seno nelle donne in postmenopausa. Presentato a: il 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; 10-14 dicembre 2019; San Antonio, Tx. Abstract GS5-00.
5. Gruppo collaborativo sui fattori ormonali nel cancro al seno. Tipo e tempi della terapia ormonale in menopausa e rischio di cancro al seno: meta-analisi dei singoli partecipanti delle prove epidemiologiche mondiali. Lancet 2019 Sep 28; 394: 1159-1168.
6. Manyonda I, Talaulika VS, Pirhadi R, Onwude J. I progestinici sono il problema nella terapia ormonale sostitutiva: Tempo di rivalutare il loro uso. Post Reproductive Health, 2019, 1-6.
7. Ahmed ST Singh SK, Mukherjee T e Banerjee M. Carcinoma del seno in una ragazza prepuberale. BMJ Case Rep. Pubblicato online: doi:10.1136/bcr-2013-203251
8. Distribuzione per età del cancro al seno nel Regno Unito. https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/s….
9. Distribuzione per età del cancro al seno negli USA. Incidenza del cancro al seno per 100.000 donne, Stati Uniti, 1986. http://www.nap.edu/catalog/1814.html.