Trattamento della sindrome del tunnel carpale con splintaggio del polso: protocollo di studio per uno studio randomizzato controllato con placebo

Disegno e impostazione dello studio

Lo studio è uno studio clinico prospettico randomizzato di superiorità a gruppi paralleli condotto presso un dipartimento ortopedico universitario (Dipartimento di Ortopedia, Hässleholm-Kristianstad-Ystad) in collaborazione con diversi centri di assistenza primaria nella regione di Skåne nordorientale nella Svezia meridionale (popolazione di 300.000 persone). Il dipartimento è l’unica struttura di riferimento per i pazienti con STC in quella regione. Il Protocollo Standard Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) è fornito come file aggiuntivo 1.

Criteri di inclusione

CTS primaria, idiopatica
Età 25-65 anni, entrambi i sessi
Sintomi di STC classica o probabile secondo i criteri del diagramma di Katz
Due chirurghi (specialisti in chirurgia ortopedica o della mano) indipendentemente diagnosticare la STC del paziente
Durata del sintomo di almeno 1 mese

Criteri di esclusione

Sintesi classificata come grave (atrofia del muscolo thenar o 2discriminazione a 2 punti superiore a 8 mm in almeno un dito)
Trattamento della mano in studio con una stecca da polso negli ultimi 12 mesi
Precedente iniezione di steroidi per la STC nella mano in studio
Malattia articolare infiammatoria
Neuropatia indotta da vibrazioniindotta da vibrazioni
Polineuropatia
Gravidanza in corso
Trauma alla mano in studio negli ultimi 12 mesi
Precedente intervento chirurgico per STC nella mano in studio
Incapacità di completare i questionari a causa di difficoltà di linguaggio o disturbi cognitivi
Malattia grave
Abuso noto di droghe o alcol o entrambi

Screening

I pazienti che consultano un medico di base o si rivolgono ai terapisti occupazionali dei centri di assistenza sanitaria di baseper sintomi suggestivi di STC saranno sottoposti a screening. I pazienti potenzialmente idonei sono inviati al reparto ortopedico e programmati per la valutazione da parte di due chirurghi del team di ricerca (un chirurgo della mano senior e uno specialista ortopedico) entro 1 o 2 settimane dal rinvio. Entrambi i chirurghi saranno presenti quando viene presa un’anamnesi completa, ma il seguente esame fisico sarà effettuato solo dallo specialista ortopedico. I pazienti giudicati conformi ai criteri di eleggibilità ricevono, dallo specialista ortopedico, informazioni complete, verbali e scritte, sugli scopi e lo svolgimento della sperimentazione, nonché sui potenziali vantaggi e svantaggi della partecipazione. I pazienti che accettano la partecipazione forniranno un consenso informato scritto. I partecipanti saranno sottoposti immediatamente alla valutazione di base e al test di conduzione nervosa il prima possibile, ma non più tardi di 2 settimane dopo l’arruolamento. Solo una mano sarà inclusa nello studio (in caso di sintomi bilaterali, sarà inclusa la mano con il punteggio peggiore sulla scala dei sintomi CTS a 6 voci (CTS-6)). Ogni paziente potrà entrare nello studio una sola volta.

Randomization

I pazienti saranno assegnati in modo casuale secondo una lista di randomizzazione generata dal computer (rapporto di 1:1). La randomizzazione sarà stratificata in base al sesso del paziente ed effettuata in blocchi casuali di varie dimensioni (4, 6 e 8). Un assistente amministrativo, non coinvolto nello studio, preparerà delle buste opache sigillate numerate in modo sequenziale e contenenti l’assegnazione del gruppo. Dopo aver fornito il consenso informato scritto e aver subito la valutazione di base da parte di un ricercatore dello studio (chirurgo ortopedico), il paziente arruolato si recherà dal terapista della mano, che aprirà la busta con il numero più basso e fornirà al paziente una stecca per il polso con una barra di metallo o un bendaggio morbido in base all’assegnazione del trattamento (Fig. 1).

Interventi

Gruppo A: Stecca con barra metallica

I pazienti riceveranno una stecca standard (modello Base, Catell AB, Hägersten, Svezia) con polso in posizione neutra da indossare di notte e, se possibile, durante il giorno (Fig. 2). Non verranno date altre istruzioni o trattamenti. Se dopo 6 settimane il paziente riferisce un grande miglioramento, non sarà dato nessun altro trattamento. Se il paziente riferisce un miglioramento minimo o nullo, verrà effettuato un ulteriore trattamento con lo stesso tutore per 4 settimane. Se il paziente riferisce un miglioramento minimo o nullo dopo 10 settimane di steccatura, gli verrà proposto un intervento chirurgico. Ai pazienti che rifiutano un ulteriore trattamento con la steccatura del polso verrà offerto un intervento chirurgico. L’intervento chirurgico non sarà eseguito prima di 12 settimane dall’inizio del trattamento.

Se i sintomi si ripresentano dopo il miglioramento, i pazienti saranno trattati con 4 settimane di stecca per il polso utilizzando lo stesso tipo di stecca. Se dopo 4 settimane il paziente riporta un piccolo o nessun miglioramento, gli verrà proposto un intervento chirurgico. Ai pazienti che rifiutano un ulteriore trattamento con la steccatura del polso verrà proposto un intervento chirurgico.

Gruppo B: Bendaggio morbido

I pazienti riceveranno un bendaggio per il polso su misura (in neoprene) da indossare di notte e, se possibile, durante il giorno (Fig. 3). Non verranno date altre istruzioni o trattamenti. Se dopo 6 settimane il paziente riferisce un grande miglioramento, non sarà dato nessun altro trattamento. Se il paziente riferisce un piccolo o nessun miglioramento, gli verrà proposto un intervento chirurgico. L’intervento chirurgico non sarà eseguito prima di 12 settimane dall’inizio del trattamento.

Se i sintomi si ripresentano dopo il miglioramento, il paziente utilizzerà lo stesso tipo di bendaggio per 4 settimane. Se dopo 4 settimane il paziente riporta un piccolo o nessun miglioramento, al paziente verrà proposto un intervento chirurgico. Ai pazienti che rifiutano un ulteriore trattamento con il bendaggio del polso verrà offerto un intervento chirurgico.

Interruzione/modifica degli interventi assegnati

Non ci si aspetta che gli interventi dello studio (stecca per il polso o bendaggio morbido) causino danni, ma è possibile che un partecipante provi disagio usando una stecca o un bendaggio. Ai partecipanti verrà chiesto di continuare l’intervento assegnato, se possibile. I partecipanti sono informati che, in caso di peggioramento dei sintomi durante l’intervento, devono contattare il terapista dello studio, che discuterà il caso con gli investigatori. Se il peggioramento non è vissuto dal partecipante come grave, il partecipante sarà invitato a continuare l’intervento assegnato in conformità con il protocollo. Se i sintomi sono gravi o il partecipante rifiuta di continuare il trattamento assegnato, verrà offerto un intervento chirurgico. Al partecipante verrà chiesto di continuare il trattamento assegnato fino all’intervento chirurgico.

Cura concomitante

Non verranno prescritti altri trattamenti durante gli interventi dello studio. Le informazioni fornite ai partecipanti non specificheranno alcun divieto. I partecipanti potranno prendere analgesici non prescritti. Il cross-over tra gli interventi dello studio non è permesso.

Procedure di follow-up

I pazienti completeranno un questionario composto da misure di risultato specifiche per la malattia e generiche riferite dal paziente al basale e a 6, 12, 24 e 52 settimane dopo l’inizio del trattamento e parteciperanno all’esame fisico e al test di conduzione nervosa a 52 settimane (Fig. 4). Il coordinatore dello studio (infermiere di ricerca esperto) controllerà la completezza dei questionari e userà il contatto telefonico quando necessario. Ai partecipanti che scelgono di sottoporsi a un intervento chirurgico verrà chiesto di completare il questionario poco prima dell’intervento se la data dell’intervento precede o è più di 2 settimane dopo le date di follow-up previste. I partecipanti saranno informati, per iscritto e durante l’esame/follow-up, sull’importanza di completare l’intervento e le procedure di follow-up. Ai pazienti che scelgono di interrompere l’intervento viene chiesto, se possibile, di rispondere ai questionari di esito agli intervalli definiti nel protocollo e di partecipare al follow-up di 1 anno.

Misure di risultato

Il CTS-6 è un questionario validato che chiede informazioni sulla gravità, frequenza e durata dei sintomi – incluso il dolore notturno e diurno e l’intorpidimento o il formicolio – sperimentati dal paziente nelle ultime due settimane. Ogni voce ha cinque possibili opzioni di risposta, che vanno da 1 (nessun sintomo) a 5 (il sintomo più grave). Il punteggio del sintomo è la media di tutte le risposte; punteggi più alti (da 1 a 5) indicano sintomi peggiori. La QuickDASH è una forma breve del questionario sulle disabilità del braccio, della spalla e della mano (DASH), una misura di risultato ampiamente utilizzata per i disturbi dell’estremità superiore, compresa la CTS. La QuickDASH consiste di 11 voci riguardanti le difficoltà nello svolgimento delle attività con cinque opzioni di risposta (da nessuna difficoltà a incapacità di svolgere un’attività). Un punteggio più alto (da 0 a 100) indica limitazioni di attività peggiori. L’EuroQol 5-dimensioni (EQ-5D) è una misura ampiamente utilizzata della salute generale e della qualità della vita; verrà utilizzata la versione EQ-5D-5 L. La scala del dolore palmare è una scala a due voci che misura il dolore al palmo e le limitazioni di attività correlate; un punteggio più alto (da 0 a 100) indica più dolore e limitazioni di attività. La soddisfazione del trattamento sarà misurata con una scala analogica visiva che chiede ai pazienti di valutare (su una scala da 0 a 100) la loro soddisfazione per il loro stato attuale della mano per quanto riguarda i sintomi e la capacità di usarla nelle attività quotidiane (un punteggio più alto indica maggiore soddisfazione).

Esame fisico

L’esame fisico sarà eseguito da uno specialista ortopedico e comprenderà la misurazione della discriminazione a 2 punti (eseguita sugli aspetti radiale e ulnare di ogni dito) e la misurazione della forza di presa con il dinamometro Jamar e la forza del pizzico con il pinch gauge (tre prove per ogni mano). L’esaminatore sarà cieco all’assegnazione del gruppo, e al follow-up di 12 mesi, il palmo sarà coperto per nascondere eventuali cicatrici chirurgiche.

Test di conduzione nervosa

I test di conduzione nervosa media della mano in studio saranno eseguiti da un’infermiera di ricerca addestrata e interpretati da un neurofisiologo, entrambi in cieco allo stato clinico. Le misurazioni comprendono la latenza motoria distale del nervo mediano e la latenza sensoriale distale del polso-digitale nel dito indice (nervo mediano), anulare (nervi mediano e ulnare) e mignolo (nervo ulnare). I risultati sono classificati come normali o come neuropatia mediana lieve, moderata o grave (Tabella 1) secondo i criteri neurofisiologici standard.

Tabella 1 Classificazione dei risultati dei test di conduzione nervosa

Aderenza

Nelle informazioni scritte prima della randomizzazione e durante tutti i contatti con il team di ricerca, i partecipanti allo studio saranno informati sull’importanza di aderire all’intervento assegnato.

Misurazione dell’uso effettivo della stecca e del bendaggio

Sia la stecca rigida che il bendaggio morbido saranno dotati di un dispositivo di monitoraggio della temperatura che registra le variazioni di temperatura a seconda che la stecca o il bendaggio siano a contatto con la pelle (Fig. 2). Il dispositivo Thermochron® iButton® (Maxim Integrated, San Jose, CA, USA) è un piccolo disco che registra la temperatura a intervalli predefiniti e memorizza i risultati in una sezione di memoria protetta. Questo tipo di sensore di temperatura è comunemente usato per monitorare la catena del freddo dell’industria alimentare e anche per prodotti farmaceutici e medici; un dispositivo simile è stato precedentemente utilizzato nella ricerca clinica. Il dispositivo registra la temperatura da -40 °C a 85 °C con una precisione di misurazione di 1 °C. In questo studio, gli intervalli di registrazione saranno fissati a 40 min. Dopo 6 settimane di utilizzo della stecca, il disco sarà rimosso e le misurazioni saranno caricate su un computer. Alla conclusione dello studio, la durata e il modello di utilizzo della stecca saranno calcolati e analizzati.

Chirurgia

La decisione di scegliere di sottoporsi a un intervento chirurgico sarà presa dal paziente, sulla base della gravità sperimentata dei sintomi attuali e delle limitazioni di attività, in consultazione con un chirurgo ortopedico non coinvolto nello studio e in cieco rispetto all’assegnazione del gruppo del paziente. L’intervento sarà eseguito da specialisti in ortopedia o chirurgia della mano non coinvolti nello studio, secondo la prassi abituale del reparto.

Valutazione dell’efficacia

Esiti primari (in ordine di importanza)

Cambiamento nel punteggio dei sintomi CTS a 6 voci dal basale.dei sintomi della STC dal basale a 12 settimane
Tasso di intervento a 52 settimane

Esiti secondari

Cambiamento del punteggio dei sintomi della STC a 6CTS dal basale a 6 settimane e 52 settimane
Cambiamento del punteggio QuickDASH dal basale a 12 settimane e 52 settimane
Cambiamento del punteggio di soddisfazione del paziente a 12 settimane e 52 settimane
Cambiamento dell’indice EQ-5D dal basale a 12 settimane e 52 settimane
Cost-efficacia a 52 settimane
Punteggio del dolore palmare a 52 settimane
Tempo di intervento entro 52 settimane
Durata dell’assenza per malattia durante 52 settimane
Cambiamento della forza di presa dal basale a 52 settimane
Eventi avversi a 52 settimane

Valutazione della sicurezza

Durante lo svolgimento dello studio, lo sperimentatore riporterà tutti gli eventi avversi. Tutti gli eventi avversi saranno seguiti fino alla loro risoluzione o come clinicamente richiesto. Gli eventi avversi possono essere segnalati spontaneamente dal paziente o essere ottenuti attraverso domande aperte durante e alla fine della sperimentazione. I partecipanti saranno informati di contattare i terapeuti o il coordinatore dello studio ogni volta che desiderano discutere o segnalare qualsiasi evento durante l’intervento. Inoltre, saranno in grado di segnalare eventi avversi al follow-up di 6 settimane e a qualsiasi follow-up successivo. Tutti gli eventi avversi riportati o osservati, compresi il tipo, l’intensità e la durata, saranno registrati in un protocollo standard. Tutti gli eventi avversi gravi saranno prontamente segnalati ai comitati direttivi e di monitoraggio dei dati e allo sponsor dello studio.

Valutazione dei costi

Saranno calcolati i costi della stecca rigida e del bendaggio morbido e le visite dal terapista. Il costo delle assenze per malattia sarà stimato moltiplicando il numero di giorni per il reddito medio stimato per la professione di quel paziente. In caso di disoccupazione, sarà usato un tasso fisso e per i pazienti in congedo di maternità, il costo sarà calcolato come per i pazienti che lavorano.

Informazione del personale e documentazione

Tutto il personale coinvolto nella sperimentazione sarà informato oralmente e per iscritto sulle procedure della sperimentazione. Saranno forniti i moduli per i rapporti dei casi (CRF) per la registrazione di tutti i dati. L’accuratezza dei dati su ogni CRF sarà attestata dalla firma dell’esaminatore. Se qualche valutazione viene omessa, le ragioni saranno annotate sulle CRF. Le risposte dei pazienti ai questionari saranno controllate per completezza dall’esaminatore o dal coordinatore dello studio. Tutti i dati saranno conservati nei database del dipartimento a cui hanno accesso solo i ricercatori dello studio.

Monitoraggio e gestione dei dati

Il coordinatore dello studio terrà tutte le registrazioni relative ai partecipanti assegnati a caso nell’unità di ricerca. Lo studio sarà monitorato da un comitato indipendente di tre membri per il monitoraggio dei dati (un chirurgo ortopedico senior con esperienza nella ricerca clinica e due infermiere addestrate alla ricerca). Un membro del comitato esaminerà regolarmente (su base mensile) le registrazioni per garantire che la conduzione della sperimentazione e la raccolta dei dati siano conformi al protocollo della sperimentazione. Il comitato direttivo comprenderà i due sperimentatori in loco, il coordinatore dello studio e i membri del comitato di monitoraggio dei dati. Il team di gestione dei dati comprenderà l’investigatore principale dello studio (IA), un co-investigatore (KT) e uno statistico (JR).

Ritiri

I pazienti potranno ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza bisogno di fornire motivazioni. Ai pazienti che non desiderano partecipare all’esame fisico verrà chiesto di completare il questionario.

Dimensione del campione

In uno studio precedente, i pazienti con CTS idiopatica sono migliorati in media di 1,6 punti nel punteggio CTS-6 (range da 1 a 5) a 12 settimane dall’intervento. Non sono disponibili dati precedenti riguardanti il cambiamento del punteggio CTS-6 dopo l’uso di stecche per il polso o bendaggi morbidi. Un miglioramento del punteggio di 0,7 corrisponde al miglioramento di un livello di gravità in quattro delle sei voci (cioè, da grave a moderato, da moderato a lieve, o da lieve a nessun sintomo, in più della metà delle voci). Se si suppone che il bendaggio morbido non abbia alcun effetto, ciò corrisponderebbe a “nessun trattamento”. Uno studio precedente ha trovato che il cambiamento medio nel punteggio CTS-6 in un gruppo di pazienti che hanno completato la CTS-6 in due occasioni con 1-3 settimane di intervallo senza trattamento è stato di 0,03 (intervallo di confidenza (CI) al 95% da -0,07 a 0,12) . Con una potenza del 90%, un livello di significatività del 5%, test a due facce e cambiamenti medi (dal basale a 12 settimane) nel punteggio CTS-6 di 0,7 nel gruppo stecca (deviazione standard di 0,9) e di 0,1 nel gruppo bendaggio morbido, sarà necessario un campione di 48 pazienti per gruppo. Per tenere conto di possibili abbandoni, prevediamo di reclutare 112 pazienti.

Analisi statistica

Per gli endpoint continui (CTS-6, QuickDASH, soddisfazione dei pazienti, dolore palmare, indice EQ-5D, forza di presa, tempo di intervento e durata delle assenze per malattia), verranno calcolati i valori medi e le deviazioni standard. Per le variabili categoriche (tasso di intervento chirurgico ed eventi avversi), saranno calcolate le proporzioni. I test statistici saranno eseguiti secondo il principio intention-to-treat. Verrà eseguita anche un’analisi esplorativa “as-treated”.

Saranno eseguiti sia test generatori di ipotesi che di conferma, questi ultimi per gli endpoint primari. Le questioni di molteplicità saranno affrontate in conformità con la linea guida dell’Agenzia europea dei medicinali sulle questioni di molteplicità negli studi clinici. Più specificamente, gli endpoint primari sono classificati in base alla rilevanza clinica, e le affermazioni di conferma non saranno basate su un endpoint con un rango inferiore alla variabile la cui ipotesi nulla è stata la prima a non poter essere rifiutata. Le analisi dei sottogruppi saranno effettuate in ordine di rango.

Analisi primarie

Il cambiamento del punteggio CTS-6 dal basale a 12 settimane (esito primario) sarà confrontato nei due gruppi utilizzando l’analisi con modello misto di misure ripetute e aggiustando per il punteggio del basale. Il tasso di intervento chirurgico a 52 settimane (risultato co-primario) sarà confrontato utilizzando l’analisi di regressione di Cox con tempo di follow-up fisso e lo stimatore Huber-White e aggiustando per l’età, la dominanza della mano in studio, e il punteggio CTS-6 al basale; saranno calcolati i rischi relativi con il 95% degli IC. Come analisi di supporto verrà eseguito anche il test del chi-quadro.

Analisi secondarie

I cambiamenti medi nel punteggio QuickDASH, nell’indice EQ-5D e nella forza di presa nel tempo (dal basale a 52 settimane) verranno confrontati utilizzando un modello misto di analisi di misure ripetute e aggiustando i rispettivi valori basali. La soddisfazione media del trattamento e i punteggi del dolore palmare a 12 e 52 settimane saranno confrontati tra i gruppi utilizzando il test t. La durata totale media delle assenze per malattia dall’inizio del trattamento a 52 settimane sarà calcolata e confrontata utilizzando il test t di Satterthwaite. Il tempo alla chirurgia (in giorni) sarà analizzato costruendo le curve di Kaplan-Meier e confrontando i gruppi con il test log-rank. Il rapporto costo-efficacia sarà analizzato utilizzando il rapporto costo-efficacia incrementale. Verranno effettuate tre analisi di sottogruppo (in ordine di importanza): punteggio CTS-6 al basale (≥3.0 versus <3.0), risultati della conduzione nervosa al basale (grave/moderata versus lieve/normale), e durata dei sintomi (≥6 versus <6 mesi). Gli eventi avversi saranno presentati in tabelle. Un valore P di 0,05 indicherà la significatività statistica.

Valori mancanti

Per le misure riferite dal paziente, le risposte mancanti saranno gestite secondo le istruzioni specifiche di ogni scala. Se il numero di item mancanti preclude il calcolo di un punteggio, il punteggio mancante non sarà sostituito. I valori mancanti per altre variabili non saranno sostituiti.

Binding

Non è possibile vincolare i pazienti al tipo di trattamento. L’esito primario è una misura di risultato riferita dal paziente. Gli esami di base e di follow-up, compresi i test di conduzione nervosa, saranno eseguiti da valutatori in cieco. L’analisi dei dati sull’uso delle stecche e delle bende sarà effettuata da un analista in cieco. Le discussioni con i pazienti sul possibile intervento chirurgico e tutte le possibili procedure chirurgiche saranno eseguite da chirurghi in cieco. L’interpretazione dei test di conduzione nervosa sarà effettuata da un neurofisiologo in cieco. Tutte le analisi statistiche saranno effettuate da uno statistico in cieco.

Etica

Lo studio è stato approvato dal comitato regionale di revisione etica (numero di riferimento: 2018/16; data: 30 gennaio 2018). La sperimentazione sarà condotta in conformità con la Dichiarazione di Helsinki.

Strategia di reclutamento e tempistica

I partecipanti sono reclutati attraverso i riferimenti dei medici di base e dei terapisti occupazionali. Informazioni scritte sul trial sono state date (via e-mail) a tutte le unità di assistenza primaria nella regione dello studio. Per migliorare il reclutamento, si sono tenuti incontri con i terapisti delle cure primarie durante i quali sono state date ulteriori informazioni. Il reclutamento dovrebbe essere completato in 2 o 3 anni. Se, durante lo studio, il rafforzamento del reclutamento è ritenuto necessario, altre strategie saranno considerate e discusse con il comitato direttivo e sarà richiesta l’approvazione del comitato di revisione etica. Non sono previsti incentivi finanziari o non finanziari per i partecipanti allo studio (tranne che per il loro contributo al potenziale beneficio futuro della ricerca per i pazienti con questa condizione).

Modifiche del protocollo

Qualsiasi modifica importante del protocollo sarà prima presentata al comitato di revisione etica per l’approvazione e poi comunicata alle parti interessate, compresi gli investigatori dello studio, i medici di base/terapisti occupazionali e i partecipanti coinvolti.