La doxiciclina è approvata per il trattamento dell’antracitex1. Secondo i Centers for Disease Control and Prevention (CDC), la ciprofloxacina (500 mg, per via orale, due volte al giorno per 60 giorni) è l’antibiotico di scelta per la terapia profilattica iniziale tra le donne incinte asintomatiche esposte al Bacillus anthracis. Nei casi in cui il ceppo specifico di B. anthracis ha dimostrato di essere sensibile alla penicillina, la terapia profilattica con amoxicillina (500 mg, per via orale, tre volte al giorno per 60 giorni) può essere considerata2. La doxiciclina dovrebbe essere usata per la profilassi solo quando ci sono controindicazioni all’uso di altri antibiotici appropriati. Le linee guida del CDC per il trattamento dell’infezione da carbonchio nelle donne incinte raccomandano la ciprofloxacina o la doxiciclina con uno o due altri antibiotici aggiunti per l’antrace inalatorio o il coinvolgimento sistemico3.
Mentre non ci sono studi controllati sull’uso della doxiciclina in donne incinte per dimostrare la sicurezza, una revisione di esperti dei dati pubblicati sulle esperienze con l’uso della doxiciclina durante la gravidanza da parte del TERIS – il Teratogen Information System – ha concluso che è improbabile che le dosi terapeutiche durante la gravidanza rappresentino un rischio teratogeno sostanziale (quantità e qualità dei dati = da limitata a discreta), ma i dati non sono sufficienti per affermare che non ci sia alcun rischio4. Il rischio di colorazione cosmetica dei denti primari da parte della doxiciclina è indeterminato (quantità e qualità dei dati = molto limitata)4. Non ci sono dati umani disponibili per valutare gli effetti della terapia a lungo termine in donne incinte come quella proposta per il trattamento dell’esposizione all’antrace. La doxiciclina viene escreta nel latte materno. L’uso a breve termine da parte delle donne in allattamento non è necessariamente controindicato, tuttavia, gli effetti dell’esposizione prolungata alla doxiciclina nel latte materno sono sconosciuti5.
Sfondo: L’uso della doxiciclina durante la gravidanza è stato storicamente scoraggiato a meno che altri farmaci non siano probabilmente efficaci o siano controindicati1. Ciò è dovuto alla consapevolezza che le tetracicline causano una colorazione cosmetica della dentizione primaria nei feti esposti durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza6,7 e alle preoccupazioni del produttore sulla possibile ipoplasia dello smalto e sulla depressione della crescita ossea fetale1.
|
Effetti negativi su denti e ossa fetali |
– Non sono stati pubblicati dati umani che dimostrino che l’esposizione fetale alla doxiciclina causi una colorazione cosmetica dei denti primari, tuttavia questo non può essere escluso a causa dell’effetto della classe delle tetracicline. La preoccupazione per l’ipoplasia dello smalto e la carie con l’esposizione in utero alla tetraciclina ha dimostrato di non essere correlata8,9. – Anche se non è stata riportata con la doxiciclina o con l’esposizione in utero, la tetraciclina orale somministrata a neonati prematuri è stata associata a una diminuzione della crescita fibulare che era reversibile quando il farmaco veniva interrotto10. – Mentre non ci sono stati rapporti negli esseri umani, una maggiore frequenza di anomalie scheletriche associate alla tossicità materna è stato visto tra la prole di topi incinta, ma non conigli, trattati con 17 volte la dose massima umana di doxiciclina11. |
|
Altri effetti e risultati teratogeni |
– Uno studio caso-controllo (18.515 madri di neonati con anomalie congenite e 32,804 madri di neonati senza anomalie congenite) mostra una debole ma marginalmente statisticamente significativa associazione con malformazioni totali e uso di doxiciclina in qualsiasi momento durante la gravidanza. (Sessantatre (0,19%) dei controlli e 56 (0,30%) dei casi sono stati trattati con doxiciclina). Questa associazione non è stata vista quando l’analisi è stata limitata al trattamento materno durante il periodo di organogenesi (cioè, nel secondo e terzo mese di gestazione) con l’eccezione di una relazione marginale con il difetto del tubo neurale basato su solo due casi esposti. Gli autori hanno pensato che la differenza significativa con le malformazioni totali potrebbe essere attribuita a bias di richiamo12. – Un piccolo studio prospettico di 81 gravidanze descrive 43 donne incinte trattate per 10 giorni con doxiciclina durante il primo trimestre. Tutte le madri hanno riferito che i loro bambini esposti erano normali a 1 anno di età13. |
|
Altri effetti e risultati teratogeni (segue) |
– Uno studio di sorveglianza nonstudio di sorveglianza non peer-reviewed dei destinatari di Medicaid che ha coinvolto 229,101 gravidanze completate ha riferito che i dati su 1.795 gravidanze esposte alla doxiciclina non hanno supportato un’associazione tra la doxiciclina e una qualsiasi delle sei malformazioni specifiche valutate (cioè.e., difetti cardiovascolari, fessure orali, spina bifida, polidattilia, difetti di riduzione degli arti e ipospadia)14. – Dati non pubblicati di uno studio caso-controllo in corso riportano 34 esposizioni nel primo trimestre alla doxiciclina tra le madri di bambini malformati, senza apparente raggruppamento di categorie o difetti specifici15. – Con l’eccezione delle anomalie scheletriche (vedi sopra), la frequenza delle malformazioni non è stata aumentata con l’esposizione alla doxiciclina durante la gravidanza tra la prole di topi o conigli, ma al livello di dosaggio più alto è stata osservata una diminuzione del peso fetale (topi e conigli) e una maggiore morte fetale (conigli) in associazione alla tossicità materna11. – Nessun effetto teratogeno si è verificato tra la prole di topi, ratti o conigli incinta dato circa 100 volte la dose umana usuale di doxiciclina16. Un altro studio non ha trovato teratogenicità con l’esposizione alla doxiciclina in ratti, conigli o scimmie17. |
|
Tossicità epatica materna |
– Mentre non ci sono rapporti pubblicati con l’uso di doxiciclina, l’uso di tetraciclina è stato associato con fegato grasso della gravidanza18,19. Questo disturbo raro ma spesso fatale è stato segnalato per seguire l’uso di tetraciclina ad alta dose per via endovenosa per trattare la pielonefrite20. |
|
Durata dell’esposizione |
– La grande maggioranza delle esperienze riportate con doxiciclina durante la gravidanza umana (come descritto sopra) è a breve termine, l’esposizione del primo trimestre. |
Preparato dal Team Gravidanza, Food and Drug Administration 10/30/01
1 Informazioni sul prodotto Vibramycin®, 2001
back to top
2 Avviso ai lettori: Raccomandazioni aggiornate per la profilassi antimicrobica tra donne incinte asintomatiche dopo l’esposizione al Bacillus anthracis. MMWR 2001;50(43):960.
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5043a5.htm
back to top
3 Update: Investigation of bioterrorism-related anthrax and interim guidelines for exposure management and antimicrobial therapy, October 2001. MMWR 2001;50(42);909-919 http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5042a1.htm.
back to top
4 Friedman JM e Polifka JE. Effetti teratogeni dei farmaci. Una risorsa per i clinici (TERIS). Baltimora, MD: The Johns Hopkins University Press; 2000:149-195.
back to top
5 Hale T. Medications and Mothers Milk. 9a edizione. Amarillo, TX:Pharmasoft Publishing;2000:225-226.
back to top
6 Toaff R, and Ravid R. Tetracyclines and the teeth. Lancet 1966;2:281-282.
da capo
7 Cohlan SQ. Colorazione dei denti da tetraciclina. Teratologia 1977;15:127-130.
back to top
8 Genot MT, Golan HP, Porter PJ e Audra PH. Effetto della somministrazione di tetraciclina in gravidanza sulla dentizione primaria della prole. J Oral Med 1970;25:75-79.
Torna alla tabella
9 Rebich T, Kumar J, Brustman B. Carie dentaria e dentizione macchiata da tetraciclina in una popolazione di indiani americani. J Dent Res 1985;64(3):462-464.
back to table
10 Cohlan SQ, Bevelander G, and Tiamsic T. Growth inhibition of prematures receiving tetracycline. Am J Dis Child 1963;105:453-461.
back to table
11 Bastianini L e Felisati. Antibiotica 1970;8:161-178.
back to table
12 Czeizel AE and Rockenbauer M. Teratogenic study of doxycycline. Obstet Gynecol 1997;89:524-528.
back to table
13 Horne HW Jr, and Kundsin RB. Il ruolo del micoplasma in 81 gravidanze consecutive: uno studio prospettico. Int J Fertil 1980;25:315-317.
back to table
14 Briggs GG, Freeman RK, and Yaffe SJ. Farmaci in gravidanza e allattamento. Una guida di riferimento al rischio fetale e neonatale. 5a edizione. Baltimora, MD:Williams & Wilkins; 1997: 1011-1013.
back to table
15 Comunicazione personale – Allen Mitchell, MD, Slone Epidemiology Unit.
back to table
16 Cahen RL e Fave A. Assenza di effetto teratogeno di 6-alfa-deoxy-5 oxytetracycline. Fed Proc Fed Am Soc Exp Biol 1972;31:238.
back to table
17 Delahunt CS, Jacobs RT, Stebbins RB and Reiser N. Toxicology of vibramycin. Toxicol Appl Pharmacol 1967;10:402.
back to table
18 Kunelis CT, Peters JL, and Edmondson HA. Fegato grasso della gravidanza e la sua relazione alla terapia con tetraciclina. Am J Med 1965;38:359 – 377.
back to table
19 Wenk RE, Gebhardt FC, Bhagavan BS, Lustgarten JA e McCarthy EF. Tetraciclina-associato fegato grasso della gravidanza, tra cui possibile rischio di gravidanza dopo l’uso cronico dermatologico di tetraciclina. J Reprod Med 1981;26:135-141.
Torna alla tabella
20 Schultz JC, Adamson JS, Workman WW e Norman TD. Malattia epatica fatale dopo la somministrazione endovenosa di tetraciclina ad alto dosaggio. NEJM 1963;269(19):999-1004.
back to table