Jessica Ailani, MD, direttore del MedStar Georgetown Headache Center, aveva trattato una donna per diversi anni con iniezioni di Botox, un trattamento standard per alleviare la frequente, debilitante emicrania. Il paziente, un ricercatore di assistenza sanitaria, stava facendo bene ma non grande, così ha chiesto se altre opzioni potrebbero funzionare meglio.
Ailani ha deciso di provare galcanezumab, un nuovo farmaco in una classe chiamata calcitonin gene-related peptide (CGRP) inibitori. Poche visite dopo, la donna ha riferito di aver pubblicato tre articoli scientifici negli ultimi sette mesi – più della sua produzione degli otto anni precedenti.
“Ha detto, questa è la differenza – la chiarezza cognitiva, essere me stessa, essere in grado di funzionare. Posso prendere un impegno perché so che mi sentirò bene”, ricorda Ailani. “Ha detto che sono tornata alla persona che ero 20 anni fa.”
Per decenni, la scienza non ha fornito grandi scoperte a chi soffre di emicrania. Ma ora la ricerca negli ospedali universitari e altrove sta finalmente offrendo speranza ai pazienti come Ailani, che a volte hanno avuto un successo limitato o addirittura nullo con i metodi precedenti. Un nuovo tipo di farmaco approvato dalla Food and Drug Administration negli ultimi anni blocca una via del dolore associata all’emicrania. Inoltre, nuovi dispositivi utilizzano impulsi elettrici o magnetici per sedare l’attività cerebrale legata all’emicrania. E il lavoro continua come i ricercatori cercano più risposte per aiutare i 38 milioni di malati di emicrania negli Stati Uniti.
“È finito il giorno che usiamo solo opzioni di trattamento che sono stati approvati per altre indicazioni per i nostri pazienti di emicrania…. Ora siamo in un’era in cui capiamo cosa sta succedendo nell’emicrania all’interno del cervello.”
Amaal J. Starling, MD, Mayo Clinic
Importante, le nuove scoperte sono i primi trattamenti progettati appositamente per l’emicrania. I farmaci precedenti erano stati sviluppati per condizioni come l’epilessia o la pressione alta e assunti nella battaglia contro l’emicrania.
“È finito il giorno in cui usiamo solo opzioni di trattamento che sono state approvate per altre indicazioni per i nostri pazienti con emicrania in studi clinici e scoprire che potrebbero essere efficaci”, dice Amaal J. Starling, MD, un neurologo presso la Mayo Clinic in Arizona. “Siamo ora in un’epoca in cui capiamo cosa sta succedendo nell’emicrania all’interno del cervello. Sulla base della nostra comprensione, stiamo progettando opzioni di trattamento.”
Questi nuovi trattamenti “sono tutti testimonianza del fatto che se si scava abbastanza e iniziare a capire ciò che è importante nella malattia, si può effettivamente indirizzare una terapia a questo,” dice Peter Goadsby, MD, un professore di neurologia presso l’Università della California, San Francisco, School of Medicine. “È un momento davvero eccitante per essere in neurologia in generale e in particolare nella medicina delle cefalee – per avere persone la cui vita è stata rovinata dal problema dove è appena girato. Tornano e la loro vita è stata trasformata. Lo sguardo sui loro volti è impagabile.”
Il peso dell’emicrania
L’emicrania non è solo mal di testa. Gli attacchi possono includere sintomi come dolore pulsante, nausea, vomito e sensibilità acuta alla luce e al suono. Possono essere preceduti da aura – sintomi legati ai nervi come lampi di luce, punti ciechi, difficoltà a parlare e formicolio al viso, alle braccia o alle gambe. L’emicrania può durare quattro ore o tre giorni. Gli attacchi possono verificarsi raramente o più volte alla settimana.
Secondo l’American Migraine Foundation, 1 su 5 donne statunitensi hanno l’emicrania. Così fanno 1 su 16 uomini e 1 su 11 bambini. Poiché l’emicrania è comune e debilitante, il peso sul benessere personale e sulla produttività economica è sconcertante. Nel 2016 la combinazione dei costi medici e della produttività persa a causa dell’emicrania negli Stati Uniti ha totalizzato 36 miliardi di dollari, secondo uno studio pubblicato sull’American Journal of Managed Care.
“Ci sono così tante persone che sono brillanti e di successo che hanno dovuto abbandonare il lavoro perché questa malattia li ha completamente distrutti.”
Jessica Ailani, MD, MedStar Georgetown
“Toglie la carriera alle persone”, dice Ailani. “Sai, avrebbero potuto essere un insegnante e ora sono un assistente. Avrebbero potuto essere un professore e ora sono il custode del corridoio. Ci sono così tante persone brillanti e di successo che hanno dovuto abbandonare il lavoro perché questa malattia le ha completamente distrutte.”
Per molto tempo, i ricercatori non sapevano come funzionava l’emicrania. “La comprensione era che l’emicrania era un disturbo dei vasi sanguigni – si dilatavano e si restringevano”, dice Stephen Silberstein, MD, direttore del Jefferson Headache Center del Sidney Kimmel Medical College della Thomas Jefferson University di Philadelphia. “Ma ora sappiamo che i vasi sanguigni sono innocenti spettatori”. Invece, spiega Silberstein, è principalmente un disturbo del nervo trigemino e delle sue connessioni. Quel nervo avvolge gli occhi, la fronte e la bocca e, tra gli altri ruoli, influisce sulla sensazione del viso di una persona.
Trenta anni fa, Goadsby ha fatto alcuni dei primi lavori per stabilire che l’attività nervosa anormale che precede l’emicrania ha rilasciato un flusso di proteine chiamate CGRP, che ha prodotto dolore in alcune persone con emicrania come il composto si è attaccato a un recettore neurale. Questa attività CGRP potrebbe essere misurata da un aumento delle concentrazioni del peptide nel sangue. Infatti, la somministrazione di CGRP potrebbe indurre l’emicrania in molti pazienti. La comprensione di questo percorso CGRP ha aperto la porta a nuovi trattamenti per l’emicrania.
Lock out CGRPs
I più recenti farmaci per l’emicrania bloccano l’effetto del CGRP impedendogli di afferrare il suo recettore neurale. Alcuni di questi farmaci si agganciano al CGRP. Altri si agganciano al recettore. Entrambi bloccano l’azione del CGRP.
Questi farmaci rientrano in due ulteriori categorie.
In primo luogo sono diversi composti di piccole molecole noti come gepants. “Competono con il CGRP per saltare sul recettore”, spiega Goadsby. “Hanno un’emivita che si misura in ore. Se prendi un gepants, il suo effetto sparisce domani”. L’approvazione della FDA di diversi gepants è in attesa.
“La cosa principale che ho visto – e abbiamo dati – è che questi farmaci spesso funzionano quando altri farmaci hanno fallito. Questo è il game changer.”
Stephen Silberstein, MD, Sidney Kimmel Medical College
Secondo sono anticorpi monoclonali, un insieme di grandi proteine. “Vivono nel corpo per settimane, fino a un mese, e si agganciano all’anticorpo o al CGRP o al recettore CGRP”, dice Goadsby. Tre anticorpi monoclonali hanno ottenuto l’approvazione della FDA l’anno scorso, e un quarto è in fase di revisione.
“La cosa principale che ho visto – e abbiamo dati – è che questi farmaci spesso funzionano quando altri farmaci hanno fallito”, dice Silberstein. “Questo è il cambiamento del gioco. Sono un’alternativa”. Per esempio, uno studio CGRP con pazienti che sono stati trattati senza successo in passato ha trovato che il 30% aveva i loro giorni di emicrania mensile tagliato a metà.
Per “super-responders”, forse il 20% dei pazienti con emicrania, inibitori CGRP può essere cambiare la vita, nota Starling. Purtroppo, non funzionano per tutti, suggerendo un percorso diverso è al lavoro in quei pazienti.
Una potenziale opzione è lasmiditan, recentemente approvato dalla FDA per il trattamento dell’emicrania acuta. Si rivolge a un secondo percorso che gioca un ruolo nell’emicrania, il recettore della serotonina 5-HT1F. Funziona come i triptani, una classe di farmaci molto più vecchia. Perché è più specifico per il percorso rilevante per l’emicrania, non costringe i vasi sanguigni, come il vecchio farmaco fa, quindi può eventualmente essere utilizzato per i pazienti con malattia coronarica, una storia di ictus, o incontrollata pressione alta.
Dice Ailani, “Abbiamo bisogno di più cose come questa. Abbiamo bisogno di capire quegli altri percorsi e come spegnere questi interruttori in modo da far sentire le persone come la persona che avrebbero dovuto essere.”
Dispositivi a impulsi per il salvataggio
Anche nuovi nel trattamento dell’emicrania sono neuromodulatori, dispositivi che utilizzano impulsi elettrici o magnetici per calmare un’onda elettrica associata all’emicrania chiamata depressione di diffusione corticale.
“Quando inizia un attacco di emicrania c’è questa attività elettrica anomala che viaggia sulla superficie del cervello,” spiega Starling. “E così la teoria era, se abbiamo un dispositivo che ferma la depressione di diffusione corticale, allora forse possiamo fermare un attacco di emicrania una volta che è già iniziato.”
La FDA ha recentemente autorizzato diversi dispositivi per il trattamento di emicrania acuta e la prevenzione di emicrania. Uno, il dispositivo di stimolazione magnetica transcranica a singolo impulso, è approssimativamente la dimensione e la forma di una custodia binoculare. Starling dimostra tenendolo alla parte posteriore della sua testa con entrambe le mani e premendo due pulsanti. Il dispositivo fa un clic tagliente come invia un impulso magnetico nel cuoio capelluto. A parte il rumore, non c’è nessuna sensazione fisica, lei dice.
Starling ha raccomandato il dispositivo per l’uso quotidiano per ridurre la frequenza di emicrania – “quattro impulsi al mattino, quattro impulsi di notte – e potrebbero anche usarlo come necessario,” dice.
Tali dispositivi hanno diversi vantaggi rispetto ad altri trattamenti. Non sono invasivi e sembrano avere effetti collaterali minimi, se ce ne sono. Possono essere utilizzati ogni volta che è necessario senza controindicazioni per altri farmaci o condizioni mediche come condizioni autoimmuni, malattie cardiache o gravidanza.
C’è un grande svantaggio, però: I dispositivi sono costosi, anche a noleggio, e di solito non sono coperti dall’assicurazione.
Starling dice che la neuromodulazione ha un successo simile agli inibitori CGRP. “In generale è efficace in circa il 50% dei pazienti”, dice. “E in quel 50% di pazienti, ha almeno una riduzione del 50% dei giorni di emicrania.”
I pazienti spesso chiedono a Starling perché nessun trattamento funziona per ogni persona. “Il fatto è che l’emicrania è una malattia genetica. Abbiamo identificato circa 40 geni che hanno associazioni con l’emicrania. E tutti hanno un po ‘di una diversa combinazione di queste mutazioni genetiche diverse,” spiega.
“L’emicrania di tutti è diversa, e quindi non una opzione di trattamento sta per essere efficace per tutti,” Starling nota. “Sogno il giorno in cui potrò fare un’analisi genetica su qualcuno e poi potrò dire, in base alla tua analisi genetica questa è l’opzione di trattamento che funzionerà per te.”
Altre opzioni
Si stanno studiando altri trattamenti, come l’anestetico ketamina, che si è dimostrato efficace nel trattamento della depressione persistente. “Può agire come un neuromodulatore”, dice Silberstein. Trattare i pazienti con ketamina per quattro o cinque giorni può sembrare di rompere un ciclo di emicrania cronica, dice. Ketamina per l’emicrania è ora in fase di test in uno studio pilota.
C’è anche la prova che alcuni nuovi trattamenti lavorano sinergicamente con i trattamenti più vecchi, come le iniezioni di Botox, dice Silberstein. In particolare, dice, l’aggiunta di anticorpi al trattamento Botox sembra più efficace degli anticorpi da soli.
Tra i trattamenti standard che possono migliorare l’efficacia di qualsiasi nuovo farmaco o dispositivo ci sono i cambiamenti dello stile di vita. Uno studio attualmente in corso al Vanderbilt University Medical Center sta esplorando gli effetti delle modifiche dello stile di vita, come evitare certi cibi e migliorare il sonno, su un tipo di emicrania.
“Un sonno adeguato è importante”, dice Silberstein. “Se non lo si ottiene è necessario scoprire perché”. L’apnea del sonno è “un importante fattore aggravante per l’emicrania e la salute in generale”, dice. “
L’esercizio fisico regolare e le tecniche di rilassamento come lo yoga e la meditazione possono aiutare a prevenire gli attacchi di emicrania, dice. “Non si può evitare lo stress, ma lo si può gestire meglio. Non importa cosa, queste sono cose buone da fare.”
Anche se Silberstein crede che “la dieta è esagerata” come rimedio, chi soffre di emicrania dovrebbe limitare il glutammato monosodico e i nitriti e nitrati presenti nelle carni lavorate. Altrimenti, dice, “mangiare sano. Non ubriacarsi. Non morire di fame. Non ritirarsi dalla caffeina.”
Le diete a basso contenuto di grassi, a base vegetale e ricche di acidi grassi omega 3 hanno dimostrato di ridurre il dolore dell’emicrania, secondo il Physicians Committee for Responsible Medicine. Diete di eliminazione sono utili per identificare gli alimenti che possono innescare l’emicrania nei pazienti, dice il PCRM. Inoltre, portando troppo poco peso è associato a un maggiore rischio di emicrania, e portando peso in eccesso è ancora più problematico.
Come gli scienziati continuano a cercare ulteriori risposte a ciò che funziona bene per l’emicrania, è importante che i pazienti che stanno soffrendo vedere i loro medici, anche se i trattamenti in passato prodotto poco o nessun successo, gli esperti notano.
“Le cose sono molto diverse ora,” dice Ailani. “È un momento eccitante nel nostro campo. Penso che questo sia un grande momento per vedere i pazienti che hanno mal di testa, perché abbiamo così tanto da offrire loro”.