EFFETTI COLLATERALI
Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte di seguito e altrove nell’etichettatura:
- Comportamento e ideazione suicida
- Sbagliamento e atassia
- Ritmo cardiaco e anomalie di conduzione
- Sincope
- Reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)/Reazioni di ipersensibilità multiorgano
Esperienza negli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.
VIMPAT compresse e soluzione orale
Nello sviluppo pre-marketing della terapia aggiuntiva per le crisi a insorgenza parziale, 1327 pazienti adulti hanno ricevuto VIMPAT compresse in studi controllati e non controllati, di cui 1000 sono stati trattati per più di 6 mesi e 852 per più di 12 mesi. Il programma di sviluppo della monoterapia per le crisi a esordio parziale comprendeva 425 pazienti adulti, 310 dei quali sono stati trattati per più di 6 mesi e 254 per più di 12 mesi.
Crisi ad esordio parziale
Studio di controllo storico in monoterapia (Studio 1)
Nello studio di monoterapia per le crisi ad esordio parziale, il 16% dei pazienti randomizzati a ricevere VIMPAT alle dosi raccomandate di 300 e 400 mg/giorno ha interrotto lo studio a causa di una reazione avversa. La reazione avversa più comunemente (≥1% su VIMPAT) che ha portato all’interruzione è stata vertigini.
Le reazioni avverse che si sono verificate in questo studio sono state generalmente simili a quelle che si sono verificate in studi controllati con placebo. Una reazione avversa, l’insonnia, si è verificata ad un tasso di ≥2% e non è stata riportata ad un tasso simile negli studi precedenti. Questa reazione avversa è stata osservata anche nell’esperienza post-marketing. Poiché questo studio non ha incluso un gruppo di controllo con placebo, non è stato possibile stabilire la causalità.
Sbagliamento, cefalea, nausea, sonnolenza e affaticamento si sono verificati tutti con un’incidenza inferiore durante la fase di sospensione dei DAA e la fase di monoterapia, rispetto alla fase di titolazione.
Studi controllati di terapia aggiuntiva (studi 2, 3 e 4)
Negli studi clinici controllati di terapia aggiuntiva per le crisi a esordio parziale, il tasso di interruzione a causa di una reazione avversa è stato dell’8% e del 17% nei pazienti randomizzati a ricevere VIMPAT alle dosi raccomandate di 200 e 400 mg/giorno, rispettivamente, del 29% a 600 mg/giorno (1,5 volte maggiore della dose massima raccomandata) e del 5% nei pazienti randomizzati a ricevere placebo. Le reazioni avverse più comuni (>1% su VIMPAT e maggiori rispetto al placebo) che hanno portato all’interruzione sono state vertigini, atassia, vomito, diplopia, nausea, vertigini e visione offuscata.
La tabella 3 fornisce l’incidenza delle reazioni avverse che si sono verificate in ≥2% dei pazienti adulti con crisi ad insorgenza parziale nel gruppo totale VIMPAT e per le quali l’incidenza era maggiore rispetto al placebo.
Tabella 3: Incidenza delle reazioni avverse negli studi raggruppati e controllati con placebo sulla terapia aggiuntiva in pazienti adulti con crisi a esordio parziale (studi 2, 3, e 4)
| Reazione avversa | Placebo N=364 % |
VIMPAT 200 mg/giorno N=270 % |
VIMPAT 400 mg/giorno N=471 % |
VIMPAT 600 mg/giorno* N=203 % |
VIMPAT Totale N=944 % |
|
| Disturbo dell’orecchio e del labirinto | ||||||
| Vertigo | 1 | 5 | 3 | 4 | 4 | |
| Disturbi agli occhi | ||||||
| Diplopia | 2 | 6 | 10 | 16 | 11 | |
| Visione offuscata | 3 | 2 | 9 | 16 | 8 | |
| Disturbi gastrointestinali | ||||||
| Nausea | 4 | 7 | 11 | 17 | 11 | |
| Vomito | 3 | 6 | 9 | 16 | 9 | |
| Diarrea | 3 | 3 | 5 | 4 | 4 | |
| Malattie generali e condizioni del sito di somministrazione | ||||||
| Fatica | 6 | 7 | 7 | 15 | 9 | |
| Disturbi della condotta | <1 | <1 | 2 | 4 | 2 | |
| Astenia | 1 | 2 | 2 | 2 | 4 | 2 |
| Infortunio, avvelenamento e complicazioni procedurali | ||||||
| Contusione | 3 | 3 | 4 | 2 | 3 | |
| Lacerazione della pelle | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 | |
| Disturbi del sistema nervoso | ||||||
| Disabilità | 8 | 16 | 30 | 53 | 31 | |
| Mal di testa | 9 | 11 | 14 | 12 | 13 | |
| Atassia | 2 | 4 | 7 | 15 | 8 | |
| Sonnolenza | 5 | 5 | 8 | 8 | 7 | |
| Tremore | 4 | 4 | 6 | 12 | 7 | |
| Nistagmo | 4 | 2 | 5 | 10 | 5 | |
| Balance disturbo dell’equilibrio | 0 | 1 | 5 | 6 | 4 | |
| Disturbo della memoria | 2 | 1 | 2 | 6 | 2 | |
| Disturbi psichiatrici | ||||||
| Depressione | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
| Malattie della pelle e disturbi sottocutanei | ||||||
| Prurito | 1 | 3 | 2 | 3 | 2 | |
| *La dose di 600 mg è 1.5 volte superiore alla dose massima raccomandata. | ||||||
Il tasso complessivo di reazioni avverse era simile nei pazienti maschi e femmine. Anche se c’erano pochi pazienti non caucasici, non sono state osservate differenze nell’incidenza delle reazioni avverse rispetto ai pazienti caucasici.
Pazi pediatrici (da 4 a meno di 17 anni di età)
La sicurezza di VIMPAT è stata valutata in studi clinici su pazienti pediatrici da 4 a meno di 17 anni di età per il trattamento delle crisi a esordio parziale. In tutti gli studi su pazienti pediatrici con crisi a esordio parziale, 328 pazienti da 4 a meno di 17 anni di età hanno ricevuto VIMPAT soluzione orale o compressa, di cui 148 hanno ricevuto VIMPAT per almeno 1 anno. Le reazioni avverse riportate negli studi clinici su pazienti pediatrici da 4 a meno di 17 anni di età sono state simili a quelle osservate nei pazienti adulti.
Crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in pazienti (4 anni di età e più vecchi)
Test di terapia aggiuntiva (Studio 5)
Nello studio di terapia aggiuntiva controllato con placebo per le crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, le reazioni avverse che si sono verificate nello studio sono state generalmente simili a quelle verificatesi negli studi controllati con placebo sulle crisi a insorgenza parziale. Le reazioni avverse più comuni (≥ 10% su VIMPAT) riportate nei pazienti trattati con VIMPAT sono state capogiri (23%), sonnolenza (17%), mal di testa (14%) e nausea (10%), rispetto al 7%, 14%, 10% e 6%, rispettivamente, dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Inoltre, una reazione avversa non riportata in precedenza di epilessia mioclonica è stata riportata nel 3% dei pazienti trattati con VIMPAT rispetto all’1% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Si nota anche che 2 pazienti che hanno ricevuto VIMPAT hanno avuto un peggioramento acuto delle crisi poco dopo l’inizio del farmaco, incluso un episodio di stato epilettico, rispetto a nessun paziente che ha ricevuto il placebo.
Anomalie di laboratorio
Anomalie nei test di funzionalità epatica si sono verificate in studi controllati con VIMPAT in pazienti adulti con crisi ad esordio parziale che stavano assumendo da 1 a 3 farmaci antiepilettici concomitanti. Elevamenti delle ALT a ≥3x ULN si sono verificati nello 0,7% (7/935) dei pazienti con VIMPAT e nello 0% (0/356) dei pazienti con placebo. Un caso di epatite con transaminasi >20x ULN si è verificato in un soggetto sano 10 giorni dopo il completamento del trattamento con VIMPAT, insieme a nefrite (proteinuria e calchi di urina). Gli studi sierologici erano negativi per l’epatite virale. Le transaminasi sono tornate alla normalità entro un mese senza trattamento specifico. Al momento di questo evento, la bilirubina era normale. L’epatite/nefrite è stata interpretata come una reazione di ipersensibilità ritardata a VIMPAT.
Altre reazioni avverse
Il seguente è un elenco di reazioni avverse riportate da pazienti trattati con VIMPAT in tutti gli studi clinici su pazienti adulti, compresi gli studi controllati e gli studi di estensione in aperto a lungo termine. Le reazioni avverse trattate in altre tabelle o sezioni non sono elencate qui.
Disturbi del sangue e del sistema linfatico: neutropenia, anemia
Disturbi cardiaci: palpitazioni
Disturbi dell’orecchio e del labirinto: tinnito
Disturbi gastrointestinali: costipazione, dispepsia, bocca secca, ipoestesia orale
Disturbi generali e condizioni della sede di somministrazione: irritabilità, piressia, sensazione di ubriachezza
Infortunio, avvelenamento e complicazioni procedurali: caduta
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo: spasmi muscolari
Disturbi del sistema nervoso: parestesia, disturbo cognitivo, ipoestesia, disartria, disturbo dell’attenzione, sindrome cerebellare
Disturbi psichiatrici: stato confusionale, umore alterato, umore depresso
VIMPAT Injection
Pazienti adulti (dai 17 anni in su)
Le reazioni avverse con la somministrazione endovenosa a pazienti adulti con crisi a insorgenza parziale sono state generalmente simili a quelle verificatesi con la formulazione orale, anche se la somministrazione endovenosa è stata associata a reazioni avverse locali come dolore o fastidio al sito di iniezione (2.5%), irritazione (1%) ed eritema (0,5%). Un caso di bradicardia profonda (26 bpm: pressione 100/60 mmHg) si è verificato in un paziente durante un’infusione di 15 minuti di 150 mg di VIMPAT. Questo paziente era in trattamento con un beta-bloccante. L’infusione è stata interrotta e il paziente ha sperimentato un rapido recupero.
La sicurezza della somministrazione di una dose di carico di 15 minuti di VIMPAT Injection da 200 mg a 400 mg seguita dalla somministrazione orale di VIMPAT due volte al giorno alla stessa dose giornaliera totale dell’infusione endovenosa iniziale è stata valutata in uno studio in aperto in pazienti adulti con crisi a esordio parziale. I pazienti dovevano essere stati mantenuti in un regime di dose stabile di 1 o 2 antiepilettici in commercio per almeno 28 giorni prima dell’assegnazione del trattamento. I gruppi di trattamento erano i seguenti:
- Dose singola di VIMPAT Injection 200 mg per via endovenosa seguita da VIMPAT 200 mg per via orale (100 mg ogni 12 ore)
- Dose singola di VIMPAT Injection 300 mg per via endovenosa seguita da VIMPAT 300 mg per via orale (150 mg ogni 12 ore)
- Dose singola di VIMPAT Injection 400 mg per via endovenosa seguita da VIMPAT 400 mg per via orale (200 mg ogni 12 ore).
La tabella 4 fornisce l’incidenza delle reazioni avverse che si sono verificate in ≥5% dei pazienti adulti in qualsiasi gruppo di dosaggio di VIMPAT.
Tabella 4: Reazioni avverse in uno studio di infusione di 15 minuti in pazienti adulti con crisi ad insorgenza parzialeOnset Seizures
| Reazione avversa | VIMPAT 200 mg N=25 % |
VIMPAT 300 mg N=50 % |
VIMPAT 400 mg N=25 % |
VIMPAT Totale N=100 % |
||
| Disturbi agli occhi | ||||||
| Diplopia | 4 | 6 | 20 | 9 | ||
| Visione offuscata | 0 | 4 | 12 | 5 | ||
| Disturbi gastrointestinali | ||||||
| Nausea | 0 | 16 | 24 | 14 | ||
| Secchezza della bocca | 0 | 6 | 12 | 6 | ||
| Vomito | 0 | 4 | 12 | 5 | ||
| Parestesia orale | 4 | 4 | 8 | 5 | ||
| Ipoestesia orale | 0 | 6 | 8 | 5 | ||
| Diarrea | 0 | 8 | 0 | 4 | ||
| Disturbi generali/sito di somministrazione condizioni | ||||||
| Fatica | 0 | 18 | 12 | 12 | ||
| Disturbi dell’appetito | 8 | 2 | 0 | 3 | ||
| Dolore al petto | 0 | 0 | 12 | 3 | ||
| Disturbi del sistema nervoso disturbi | ||||||
| Disagio | 20 | 46 | 60 | 43 | ||
| Sonnolenza | 0 | 34 | 36 | 26 | ||
| Mal di testa | 8 | 4 | 16 | 8 | ||
| Parestesia | 8 | 6 | 4 | 6 | ||
| Tremore | 0 | 6 | 4 | 4 | ||
| Coordinazione anomala | 0 | 6 | 0 | 3 | ||
| Pelle & disturbi del tessuto sottocutaneo | ||||||
| Prurito | 0 | 6 | 4 | 4 | ||
| Iperidrosi | 0 | 0 | 0 | 0 | 8 | 2 |
Reazioni avverse verificatesi con l’infusione di VIMPAT 200 mg in 15-minuti seguite da VIMPAT 100 mg somministrato per via orale due volte al giorno erano simili per frequenza a quelle verificatesi negli studi controllati di terapia aggiuntiva di 3 mesi. Considerando la differenza nel periodo di osservazione (1 settimana contro 3 mesi), l’incidenza delle reazioni avverse del SNC, come vertigini, sonnolenza e parestesia può essere più alta con la somministrazione di 15 minuti di VIMPAT Injection che con la somministrazione in un periodo di 30-60 minuti.
Le reazioni avverse associate all’iniezione di VIMPAT in pazienti adulti con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie dovrebbero essere simili a quelle osservate negli adulti con crisi ad insorgenza parziale.
Pazienti pediatrici (da 4 anni a meno di 17 anni di età)
La sicurezza dell’iniezione di VIMPAT è stata valutata in uno studio multicentrico, in aperto, su 77 pazienti pediatrici da 4 a meno di 17 anni di età con epilessia. Le infusioni sono state somministrate principalmente in un periodo di tempo da 30 a 60 minuti; tempi di infusione inferiori a 30 minuti non sono stati adeguatamente studiati nei pazienti pediatrici. Sebbene in questo piccolo studio non siano state notate reazioni avverse gravi al momento dell’infusione, ci si aspetta che le reazioni avverse associate all’iniezione di VIMPAT nei pazienti pediatrici siano simili a quelle notate negli adulti.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di VIMPAT. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
Disturbi del sangue e del sistema linfatico: Agranulocitosi
Disturbi psichiatrici: Aggressione, agitazione, allucinazione, insonnia, disturbo psicotico
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: Angioedema, rash, orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.
Disturbi neurologici: Crisi nuove o in peggioramento
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