EFFETTI COLLATERALI
Ziac
Bisoprololo fumarato/HCTZ 6.25 mg è ben tollerato nella maggior parte dei pazienti. La maggior parte degli effetti avversi (AE) sono stati lievi e transitori. In più di 65.000 pazienti trattati in tutto il mondo con bisoprololo fumarato, i casi di broncospasmo sono stati rari. I tassi di interruzione per gli effetti collaterali sono stati simili per i pazienti trattati con bisoprololo fumarato/HCTZ 6,25 mg e con placebo.
Negli Stati Uniti, 252 pazienti hanno ricevuto bisoprololo fumarato (2,5, 5, 10, o 40 mg)/HCTZ 6,25 mg e 144 pazienti hanno ricevuto placebo in due studi controllati. Nello studio 1, bisoprololo fumarato 5/HCTZ 6,25 mg è stato somministrato per 4 settimane. Nello studio 2, bisoprololo fumarato 2,5, 10, o 40/HCTZ 6,25 mg è stato somministrato per 12 settimane. Tutte le esperienze avverse, correlate o meno al farmaco, e le esperienze avverse correlate al farmaco in pazienti trattati con bisoprololo fumarato 2,510/HCTZ 6,25 mg, riportate durante periodi di trattamento comparabili di 4 settimane da almeno il 2% dei pazienti trattati con bisoprololo fumarato/HCTZ 6.25 mg (più ulteriori esperienze avverse selezionate) sono presentate nella seguente tabella:
| Body System/ Adverse Experience | % dei pazienti con esperienze avverse Experiencesa | |||
| Tutte le esperienze avverse | Esperienze avverse correlate ai farmaci | |||
| Placebob | B2.5-40/H6.25b | Placebob | B2.5-10/H6.25b | |
| (n=144) | (n=252) | (n=144) | (n=221) | |
| % | % | % | % | |
| Cardiovascolare | ||||
| bradicardia | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 0.9 |
| aritmia | 1.4 | 0.4 | 0.0 | 0.0 |
| ischemia periferica | 0.9 | 0.7 | 0.9 | 0.4 |
| dolore al petto | 0.7 | 1.8 | 0.7 | 0.9 |
| Respiratorio | ||||
| broncospasmo | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| tosse | 1.0 | 2.2 | 0.7 | 1.5 |
| rinite | 2.0 | 0.7 | 0.7 | 0.9 |
| URI | 2.3 | 2.1 | 0.0 | 0.0 |
| Corpo intero | ||||
| astenia | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| fatica | 2.7 | 4.6 | 1.7 | 3.0 |
| edema periferico | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 0.9 |
| Sistema nervoso centrale | ||||
| vertigini | 1.8 | 5.1 | 1.8 | 3.2 |
| mal di testa | 4.7 | 4.5 | 2.7 | 0.4 |
| Muscoloscheletrico | ||||
| crampi muscolari | 0.7 | 1.2 | 0.7 | 1.1 |
| mialgia | 1.4 | 2.4 | 0.0 | 0.0 |
| Psichiatrico | ||||
| insonnia | 2.4 | 1.1 | 2.0 | 1.2 |
| sonnolenza | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 0.9 |
| perdita della libido | 1.2 | 0.4 | 1.2 | 0.4 |
| impotenza | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 1.1 |
| Gastrointestinale | ||||
| diarrea | 1.4 | 4.3 | 1.2 | 1.1 |
| nausea | 0.9 | 1.1 | 0.9 | 0.9 |
| dispepsia | 0.7 | 1.2 | 0.7 | 0.9 |
| a Medie aggiustate per combinare gli studi. | ||||
Altre esperienze avverse che sono state riportate con i singoli componenti sono elencate di seguito.
Bisoprololo Fumarato
Negli studi clinici in tutto il mondo, o nell’esperienza post-marketing, è stata riportata una varietà di altri AE, oltre a quelli elencati sopra. Mentre in molti casi non si sa se esiste una relazione causale tra il bisoprololo e questi AE, essi sono elencati per avvisare il medico di una possibile relazione.
Sistema Nervoso Centrale
Stabilità, capogiri, vertigini, mal di testa, sincope, parestesia, ipoestesia, iperestesia, disturbi del sonno/sogni vivaci, insonnia, sonnolenza, depressione, ansia/irrequietezza, diminuzione della concentrazione/memoria.
Cardiovascolare
Bradicardia, palpitazioni e altri disturbi del ritmo, estremità fredde, claudicazione, ipotensione, ipotensione ortostatica, dolore al petto, insufficienza cardiaca congestizia, dispnea da sforzo.
Gastrointestinale
Dolore gastrico/epigastrico/addominale, ulcera peptica, gastrite, dispepsia, nausea, vomito, diarrea, costipazione, bocca secca.
Musculoscheletrico
Arthralgia, dolore muscolare/articolare, dolore alla schiena/al collo, crampi muscolari, contrazioni/tremore.
Pelle
Rash, acne, eczema, psoriasi, irritazione cutanea, prurito, porpora, vampate, sudorazione, alopecia, dermatite, dermatite esfoliativa (molto raramente), vasculite cutanea.
Sensi particolari
Disturbi visivi, dolore/pressione oculare, lacrimazione anormale, tinnito, diminuzione dell’udito, mal d’orecchi, anomalie del gusto.
Metabolico
Gotta.
Respiratorio
Asma, broncospasmo, bronchite, dispnea, faringite, rinite, sinusite, URI (infezione respiratoria superiore).
Genitourinario
Riduzione della libido/impotenza, malattia di Peyronie (molto raramente), cistite, colica renale, poliuria.
Generale
Affaticamento, astenia, dolore al petto, malessere, edema, aumento di peso, angioedema.
Inoltre, una varietà di effetti avversi sono stati riportati con altri agenti bloccanti beta-adrenergici e devono essere considerati potenziali effetti avversi:
Sistema Nervoso Centrale
Depressione mentale reversibile che progredisce fino alla catatonia, allucinazioni, una sindrome acuta reversibile caratterizzata da disorientamento di tempo e luogo, labilità emotiva, sensorium leggermente offuscato.
Allergico
Febbre, combinata con dolore e mal di gola, laringospasmo e distress respiratorio.
Ematologico
Agranulocitosi, trombocitopenia.
Gastrointestinale
Trombosi arteriosa mesenterica e colite ischemica.
Varie
La sindrome oculomucocutanea associata al beta-bloccante practololo non è stata riportata con il bisoprololo fumarato durante l’uso sperimentale o l’ampia esperienza di commercializzazione all’estero.
Idroclorotiazide
Le seguenti esperienze avverse, oltre a quelle elencate nella tabella precedente, sono state riportate con idroclorotiazide (generalmente con dosi di 25 mg o superiori).
Generale
debolezza.
Sistema nervoso centrale
Vertigine, parestesia, irrequietezza.
Cardiovascolare
Ipotensione ortostatica (può essere potenziata da alcol, barbiturici o narcotici).
Gastrointestinale
Anoressia, irritazione gastrica, crampi, costipazione, ittero (ittero colestatico intraepatico), pancreatite, colecistite, sialadenite, bocca secca.
Muscoloscheletrico
Spasmo muscolare.
Reazioni di ipersensibilità
Purpura, fotosensibilità, rash, orticaria, angiite necrotizzante (vasculite e vasculite cutanea), febbre, distress respiratorio incluso pneumonite ed edema polmonare, reazioni anafilattiche.
Sensi particolari
Visione offuscata transitoria, xantopsia.
Metabolico
Gotta.
Genitourinario
Disfunzione sessuale, insufficienza renale, disfunzione renale, nefrite interstiziale.
Pelle
Eritema multiforme inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa inclusa la necrolisi epidermica tossica.
Esperienza post-marketing
Cancro della pelle non melanoma
L’idroclorotiazide è associata ad un aumentato rischio di cancro della pelle non melanoma. In uno studio condotto nel Sentinel System, l’aumento del rischio era prevalentemente per il carcinoma a cellule squamose (SCC) e nei pazienti bianchi che assumevano grandi dosi cumulative. L’aumento del rischio per l’SCC nella popolazione generale era di circa 1 caso aggiuntivo ogni 16.000 pazienti all’anno, e per i pazienti bianchi che assumevano una dose cumulativa di ≥50.000 mg l’aumento del rischio era di circa 1 caso aggiuntivo di SCC ogni 6.700 pazienti all’anno.
Anomalie di laboratorio
ZIAC
A causa della bassa dose di idroclorotiazide in ZIAC (bisoprololo fumarato e idroclorotiazide), gli effetti metabolici avversi con bisoprololo fumarato/HCTZ 6,25 mg sono meno frequenti e di minore entità che con HCTZ 25 mg. I dati di laboratorio sul potassio sierico degli studi statunitensi controllati con placebo sono riportati nella seguente tabella:
| Dati sul potassio sierico degli studi controllati con placebo negli U.S. Placebo Controlled Studies | |||||
| Placeboa | B2.5/ H6.25 mg | B5/ H6.25 mg | B10/ H6.25 mg | HCTZ 25 mga | |
| (N=130b) | (N=28b) | (N=149b) | (N=28b) | (N=142b) | |
| Potassio | |||||
| Media Changec (mEq/L) | +0.04 | +0,11 | -0,08 | 0,00 | -0,30% |
| Hypokalemiad | 0,0% | 0,0% | 0.7% | 0,0% | 5,5% |
| a Combinati in tutti gli studi. b Pazienti con potassio sierico normale al basale. c Variazione media dal basale alla settimana 4. d Percentuale di pazienti con anormalità alla settimana 4. |
|||||
Il trattamento con beta-bloccanti e diuretici tiazidici è associato ad aumenti di acido urico. Tuttavia, l’entità del cambiamento nei pazienti trattati con B/H 6,25 mg era inferiore a quella dei pazienti trattati con HCTZ 25 mg. Aumenti medi dei trigliceridi nel siero sono stati osservati nei pazienti trattati con bisoprololo fumarato e idroclorotiazide 6,25 mg. Il colesterolo totale era generalmente inalterato, ma sono state notate piccole diminuzioni del colesterolo HDL.
Altre anomalie di laboratorio che sono state riportate con i singoli componenti sono elencate di seguito.
Bisoprololo fumarato
Negli studi clinici, il cambiamento di laboratorio più frequentemente riportato è stato un aumento dei trigliceridi nel siero, ma questo non è stato un risultato coerente.
Sono state riportate anomalie sporadiche dei test epatici. Nell’esperienza di studi controllati negli Stati Uniti con il trattamento con bisoprololo fumarato per 4-12 settimane, l’incidenza di aumenti concomitanti di SGOT e SGPT da 1 a 2 volte la norma era del 3,9%, rispetto al 2,5% per il placebo. Nessun paziente ha avuto aumenti concomitanti superiori al doppio del normale.
Nell’esperienza a lungo termine e non controllata con il trattamento con bisoprololo fumarato per 6-18 mesi, l’incidenza di uno o più aumenti concomitanti di SGOT e SGPT da 1 a 2 volte il normale era del 6,2%. L’incidenza di occorrenze multiple era dell’1,9%. Per gli aumenti concomitanti di SGOT e SGPT superiori al doppio del normale, l’incidenza era dell’1,5%. L’incidenza di occorrenze multiple era dello 0,3%. In molti casi questi aumenti sono stati attribuiti a disturbi sottostanti o si sono risolti durante il trattamento continuato con bisoprololo fumarato.
Altri cambiamenti di laboratorio hanno incluso piccoli aumenti di acido urico, creatinina, BUN, potassio sierico, glucosio e fosforo e diminuzioni di WBC e piastrine. Ci sono state occasionali segnalazioni di eosinofilia. Questi non erano generalmente di importanza clinica e raramente hanno portato alla sospensione del bisoprololo fumarato.
Come con altri beta-bloccanti, anche con il bisoprololo fumarato sono state riportate conversioni ANA. Circa il 15% dei pazienti in studi a lungo termine si è convertito in un titolo positivo, anche se circa un terzo di questi pazienti si è successivamente riconvertito in un titolo negativo mentre continuava la terapia.
Idroclorotiazide
Iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, ipokaliemia e altri squilibri elettrolitici (vedi PRECAUZIONI), iperlipidemia, ipercalcemia, leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica e anemia emolitica sono stati associati alla terapia con HCTZ.
Leggi l’intera informazione sulla prescrizione FDA per Ziac (Bisoprololo e Idroclorotiazide)