ELAINE KOZIAR-JORDAN, 62 lata, otrzymuje eksperymentalny lek w ramach badania klinicznego, w którym będzie uczestniczyć przez dwa lata. – PHOTO BY VALERIE BOGLE
Gdy rak płuc, na który Elaine Koziar-Jordan przeszła pomyślnie leczenie w 2010 roku, powrócił trzy lata później, początkowo dobrze zareagowała na chemioterapię. Ale potem, w 2016 roku, jej rak powrócił, a ona dowiedziała się, że rozprzestrzenił się na jej mózg i kilka węzłów chłonnych w pobliżu płuc. Lekarze z H. Lee Moffitt Cancer Center w Tampa na Florydzie stwierdzili, że kolejna chemioterapia nie wchodzi w grę.
Ale Koziar-Jordan miała szczęście, bo w czasie, gdy walczyła z rakiem, naukowcy na całym świecie opracowywali nowsze formy immunoterapii – leki, które mogą trenować układ odpornościowy, aby rozpoznawał i eliminował guzy. I składali razem próby kliniczne innowacyjnych terapii łączonych, zaprojektowanych w celu udaremnienia wzrostu guzów płuc poprzez atakowanie ich pod wieloma różnymi kątami.
Koziar-Jordan została przyjęta do jednej z tych prób w listopadzie 2017 roku. Raz w miesiącu otrzymuje infuzję leku, który blokuje PD-1, białko, które normalnie pozwala rakowi ukryć się przed układem odpornościowym. Wraz z tym leczeniem przyjmuje cztery kapsułki dziennie eksperymentalnego leku o nazwie antagonista receptora adenozyny A2a. Lek ten został zaprojektowany tak, aby hamować substancję chemiczną produkowaną przez komórki rakowe, która pomaga guzom uniknąć wykrycia przez układ odpornościowy.
Po kilku pierwszych miesiącach Koziar-Jordan na leczeniu eksperymentalnym, jej skany już wykazały znaczące kurczenie się raka.
Musiała zmagać się z przewlekłym kaszlem i problemami z przełykaniem z powodu jednego guza, który znajdował się w pobliżu jej przełyku, ale te objawy ustąpiły. „Pewnego dnia obudziłam się i nie kaszlałam przez cały dzień” – mówi Koziar-Jordan, 62-letnia emerytowana dyrektorka działu kadr. „To była taka ulga”. Przerzuty do mózgu Koziar-Jordan były skutecznie leczone za pomocą promieniowania. Ona spodziewa się pozostać w badaniu leku przez dwa lata.
Immunoterapia jest tylko jednym z kilku nowych wyborów, które zrewolucjonizowały leczenie zaawansowanego raka płuc w ciągu ostatnich kilku lat. Oprócz leków, które hamują immunologiczne „punkty kontrolne”, takie jak PD-1, narzędzia do leczenia raka płuc obejmują obecnie leki celowane, które zajmują się nieprawidłowościami genetycznymi występującymi w guzach. W miarę jak onkolodzy dowiadują się więcej o tym, jak dostosować leczenie do pacjentów, którzy najprawdopodobniej zareagują na nie, a także w miarę jak metody skojarzone zaczynają zyskiwać na popularności, coraz bardziej możliwe staje się dla wielu pacjentów utrzymanie raka płuc pod kontrolą przez wiele lat, a nawet wyleczenie z choroby.
„Kiedy pojawia się oporność na leczenie, pacjenci mogą przejść do innych metod, takich jak immunoterapia” – mówi dr Scott Antonia, przewodniczący Wydziału Onkologii Klatki Piersiowej w Moffitt. „Widzimy coraz większą liczbę osób, które przeżywają bardzo długo.”
Przewiduje się, że w tym roku w Stanach Zjednoczonych zdiagnozowanych zostanie ponad 234 000 przypadków raka płuc i jest to główna przyczyna śmierci z powodu raka, według American Cancer Society. Około 80 do 85 procent diagnoz to niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), a reszta to drobnokomórkowy rak płuca.
Ponieważ rak płuca rzadko daje objawy, dopóki nie osiągnie zaawansowanego stadium, często zdarza się, że choroba już się rozprzestrzenia, zanim zostanie zdiagnozowana. Około połowa pacjentów ma przerzuty raka w momencie postawienia pierwszej diagnozy, szacuje Howard (Jack) West, dyrektor medyczny programów onkologii klatki piersiowej i onkologii układu moczowo-płciowego w Swedish Cancer Institute w Seattle.
STOSOWANIE GENÓW GUMOWYCH
Najczęstszymi miejscami rozprzestrzeniania się raka płuc są nadnercza, kości, mózg i wątroba, według National Cancer Institute. „Pierwszym sygnałem raka płuc są często objawy związane z rozprzestrzenianiem się choroby, takie jak duszność i kaszel, lub objawy ogólnoustrojowe, takie jak osłabienie i utrata wagi”, mówi West.
Pacjenci, u których zdiagnozowano zaawansowanego raka płuc, często rozpoczynają leczenie chemioterapią i/lub radioterapią. Pacjenci w 3 stadium choroby – co oznacza, że ich rak jest w dużej mierze ograniczony do płuc i pobliskich węzłów chłonnych – mogą otrzymać chemioterapię, taką jak cisplatyna lub karboplatyna, często wraz z radioterapią, a następnie immunoterapią. Może być również zalecana operacja usunięcia guza płuca. Pacjentom w stadium 4 lub z przerzutowym rakiem płuc często przepisuje się chemioterapię jako pierwsze leczenie. Leczenie początkowe składa się zwykle z 4 do 6 cykli.
Jednym z głównych postępów w ciągu ostatnich kilku lat było wprowadzenie terapii raka płuc, które celują w określone mutacje guza lub inne aberracje, zwłaszcza w genach EGFR, ALK, ROS1 i BRAF 600E. Można je zdiagnozować za pomocą testów genetycznych próbek guza – obecnie jest to rutynowe ćwiczenie w określaniu najlepszej strategii leczenia. „Możemy zamówić testy dla konkretnych sterowników molekularnych, takich jak EGFR, ALK i innych, i oczekiwać, że otrzymamy wyniki z powrotem w ciągu trzech do pięciu dni”, mówi West. „To pozwala nam podjąć decyzję o najlepszym leczeniu pierwszej linii w ciągu tygodnia od diagnozy.”
Oszacowano, że 10 procent pacjentów z NSCLC ma mutacje EGFR. Zatwierdzono kilka leków ukierunkowanych na tę nieprawidłowość, w tym Tarceva (erlotynib) i Iressa (gefitynib).
Wzrastające zrozumienie EGFR dało początek lekom ukierunkowanym na określone podgrupy pacjentów, u których mutacje zmniejszają prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie celowane.
Na przykład Tagrisso (osimertinib) został zatwierdzony przez Food and Drug Administration do leczenia pierwszego rzutu pacjentów z mutacjami EGFR-sensybilizującymi i EGFR T790M-resistance, które zwiększają prawdopodobieństwo, że pacjenci nie odpowiedzą na starsze metody leczenia. W kluczowym badaniu klinicznym pacjenci przyjmujący lek mieli o 54 procent niższe ryzyko progresji lub zgonu niż pacjenci przyjmujący standardowe terapie.
W styczniu 2018 roku lek Gilotrif (afatynib), który został początkowo zatwierdzony w 2013 roku do leczenia niektórych pacjentów z przerzutowym NSCLC, zyskał dodatkowe zatwierdzenie do leczenia pacjentów z rzadkimi mutacjami EGFR znanymi jako L861Q, G719X i S768I. Obiektywny odsetek odpowiedzi na lek w badaniu fazy 3 wyniósł 66 procent, a ponad połowa pacjentów kontynuowała odpowiedź na lek przez ponad rok.
„Te mutacje są rzadkie, ale widzimy je” – mówi West. „W przeszłości nie wiedzieliśmy, co robić dla tych pacjentów. Teraz mamy opcje, których nie mieliśmy wcześniej, a leczenie może zrobić dla nich dużą różnicę.”
BUDZENIE SYSTEMU IMMUNITARNEGO
Około 3 procent pacjentów z NSCLC ma tak zwane rearanżacje genów, które nie są mutacjami, ale raczej nieprawidłowościami chromosomowymi. Jedna z takich rearanżacji, ALK, może być zwalczana za pomocą leków takich jak Alecensa (alektynib), Zykadia (certynib) i Xalkori (crizotinib). ROS1, inna rearanżacja NSCLC, występuje najczęściej u osób, które nigdy nie paliły. Xalkori został zatwierdzony do leczenia ROS1-dodatnich przerzutowych NSCLC w 2016 roku. Efekty uboczne terapii celowanych mogą być podobne do tych z chemioterapii, w tym nudności, zmęczenie i wysypka.
Immunoterapia stała się popularną opcją dla pacjentów, u których nastąpił postęp po otrzymaniu leków celowanych lub starszych metod leczenia. Dwa inhibitory PD-1, Opdivo (niwolumab) i Keytruda (pembrolizumab), są zatwierdzone do leczenia NSCLC, podobnie jak inhibitory PD-L1, Tecentriq (atezolizumab) i Imfinzi (durvalumab). W badaniu zgłoszonym w 2017 r., 16 procent pacjentów przyjmujących Opdivo przeżyło ponad pięć lat z ich chorobą – czterokrotnie wyższy wskaźnik przeżycia zwykle obserwowany w przypadku chemioterapii.
Keytruda jest zatwierdzona zarówno do leczenia drugiej linii pacjentów z przerzutowym NSCLC, jak i do leczenia pierwszej linii w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi pemetreksedem i karboplatyną. W badaniu, które doprowadziło do zatwierdzenia leczenia skojarzonego, 55 procent pacjentów uzyskało częściową odpowiedź lub lepszą, w porównaniu z zaledwie 29 procentami pacjentów przyjmujących samą chemioterapię.
Skutki uboczne leków stosowanych w immunoterapii obejmują zmęczenie, nudności i skrócenie oddechu. W badaniu chemioterapii w połączeniu z lekiem Keytruda u niektórych pacjentów doszło do uszkodzenia nerek, ale tylko u 10 procent pacjentów wystąpiły działania niepożądane na tyle poważne, że zmusiły ich do przerwania leczenia.
Prowadzone są liczne badania kliniczne łączące różne podejścia do atakowania raka płuc. Na przykład lek Opdivo jest testowany razem z innym lekiem immunoterapeutycznym, Yervoy (ipilimumab), który zwalcza receptor punktu kontrolnego CTLA-4. W niedawno opublikowanym badaniu ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone wyniósł 25 procent, w porównaniu z 11 procentami w przypadku samego leku Opdivo. W innym badaniu, lek Keytruda jest łączony z inhibitorem EGFR o nazwie Portrazza (nekitumumab). To połączenie dało ogólny odsetek odpowiedzi wynoszący 29,4 procent we wczesnym badaniu.
Kombinacje mogą pomóc pacjentom z rakiem płuc, którzy nie reagują na obecne terapie lub stają się na nie oporni. „Rak jest w stanie rosnąć i rozprzestrzeniać się w organizmie, ponieważ dostosowuje się na różne sposoby, aby ukryć się przed układem odpornościowym”, mówi Rachel Sanborn, M.D., onkolog medyczny w Providence Cancer Institute w Portland, Oregon. „Przyszłość należy do kombinacji terapii immunologicznych. Myślę, że w ciągu następnych 10 lat będziemy świadkami drastycznych postępów.”
Darcy White, jeden z pacjentów Sanborn, otrzymuje Opdivo wraz z wysoką dawką promieniowania. NSCLC u White’a zdiagnozowano w 2009 roku i początkowo leczono chirurgią i chemioterapią, a następnie próbowano zastosować Tarcevę, lek ukierunkowany na EGFR. Jednak w 2016 r. zdiagnozowano u niej nowy nowotwór pierwotny. Wstępne leczenie chemioterapią nie usunęło nowotworu, więc w kwietniu 2017 roku podano jej wysoką dawkę promieniowania, a następnie co dwa tygodnie podawano lek Opdivo. Rak White’a zniknął.
Lek powoduje lekkie zmęczenie oraz suchość oczu i ust, ale te efekty uboczne „to nic w porównaniu z chemioterapią”, mówi White, 58 lat, dyrektor ds. ubezpieczeń zdrowotnych, która wróciła do pracy na pełen etat. Z niecierpliwością czeka na możliwość przedyskutowania ze swoimi lekarzami w tym roku możliwości odstawienia wszystkich metod leczenia, ale czuje się szczęśliwa, że dobrze reaguje na lek immunoterapeutyczny o stosunkowo niewielkich skutkach ubocznych. „Postępy w badaniach, nawet w ciągu ostatnich dwóch lat, są niesamowite” – mówi. „Czuję się bardzo szczęśliwa.”
Ponieważ skutki uboczne leków zwiększających odporność są stosunkowo łagodne w porównaniu z efektami chemioterapii, niektórzy pacjenci mogą je stosować przez wiele lat, aby utrzymać raka płuc pod kontrolą. A niektóre z ostatnich badań wskazują na długoterminowe korzyści z leczenia immunoterapią. W lutym opublikowano dane z badania porównującego lek Opdivo z chemioterapią docetakselem u pacjentów z zaawansowanym NSCLC. Trzyletnie przeżycie całkowite wyniosło 17 procent u pacjentów przyjmujących Opdivo, w porównaniu z 8 procentami u pacjentów otrzymujących docetaksel. Odsetek pacjentów, którzy przeżyli trzy lata bez progresji choroby wynosił 10 procent w przypadku Opdivo, w porównaniu z mniej niż 1 procentem w przypadku docetakselu, a mediana czasu trwania odpowiedzi na Opdivo wynosiła około dwóch lat – znacznie przewyższając odpowiedź na docetaksel, która wynosiła mniej niż sześć miesięcy. „To pokazuje, że znaczna liczba pacjentów osiąga bardzo trwałe, długoterminowe odpowiedzi” – mówi Everett Vokes, M.D., szef Wydziału Medycyny na Uniwersytecie w Chicago i główny autor badania. „Spośród pacjentów, którzy odnieśli korzyść z leczenia (Opdivo), imponujące było to, jak długo trwała ta korzyść.”
.