ELAINE KOZIARJORDAN, 62, krijgt een experimenteel medicijn toegediend in een klinische proef waaraan ze twee jaar lang zal deelnemen. – FOTO DOOR VALERIE BOGLE
Toen de longkanker waarvoor Elaine Koziar-Jordan in 2010 met succes werd behandeld, drie jaar later terugkeerde, reageerde ze aanvankelijk goed op chemotherapie. Maar toen, in 2016, kwam haar kanker terug, en ze hoorde dat het was uitgezaaid naar haar hersenen en verschillende lymfeklieren in de buurt van haar longen. Haar artsen in het H. Lee Moffitt Cancer Center in Tampa, Florida, stelden vast dat een nieuwe chemokuur geen optie was.
Maar Koziar-Jordan had geluk, want in de tijd dat ze tegen haar kanker vocht, ontwikkelden wetenschappers over de hele wereld nieuwere vormen van immunotherapie – geneesmiddelen die het immuunsysteem kunnen trainen om tumoren te herkennen en te elimineren. En ze waren klinische proeven aan het samenstellen van innovatieve combinatiebehandelingen die zijn ontworpen om de groei van longtumoren te dwarsbomen door ze vanuit veel verschillende hoeken aan te vallen.
Koziar-Jordan werd in november 2017 toegelaten tot een van die proeven. Een keer per maand krijgt ze een infuus met een medicijn dat PD-1 blokkeert, een eiwit dat kanker normaal gesproken in staat stelt zich te verbergen voor het immuunsysteem. Samen met die behandeling neemt ze vier capsules per dag van een experimenteel medicijn genaamd een adenosine A2a-receptorantagonist. Het medicijn is ontworpen om een chemische stof te remmen die door kankercellen wordt geproduceerd en die tumoren helpt om aan de opsporing door het immuunsysteem te ontsnappen.
Na Koziar-Jordans eerste paar maanden met de experimentele behandeling toonden haar scans al een aanzienlijke krimp van de kanker.
Ze had te kampen gehad met een chronische hoest en slikproblemen als gevolg van een tumor die zich in de buurt van haar slokdarm bevond, maar die symptomen zijn afgenomen. “Op een dag werd ik wakker en hoestte ik niet meer de hele dag”, zegt Koziar-Jordan, een 62-jarige gepensioneerde personeelsmanager. “Het was zo’n opluchting.” Koziar-Jordan’s hersenmetastasen werden succesvol behandeld met bestraling. Ze verwacht twee jaar in de medicijnproef te blijven.
Immunotherapie is slechts een van de verschillende nieuwe keuzes die de behandeling van gevorderde longkanker in de afgelopen jaren hebben gerevolutioneerd. Naast geneesmiddelen die immuun-“checkpoints” zoals PD-1 remmen, omvatten de middelen voor de behandeling van longkanker nu gerichte geneesmiddelen die genetische afwijkingen in tumoren aanpakken. Naarmate oncologen meer te weten komen over hoe ze behandelingen kunnen afstemmen op de patiënten die er het meest op zullen reageren, en naarmate de combinatiebenaderingen aan kracht winnen, wordt het voor veel patiënten steeds beter mogelijk om longkanker jarenlang onder controle te houden of zelfs van de ziekte te genezen.
“Wanneer resistentie tegen therapie ontstaat, kunnen patiënten overstappen op andere modaliteiten zoals immunotherapie,” zegt Scott Antonia, M.D., Ph.D., voorzitter van de afdeling Thoracale Oncologie van Moffitt. “We zien een toenemend aantal mensen die op zeer lange termijn overleven.”
In de Verenigde Staten zullen dit jaar naar verwachting meer dan 234.000 gevallen van longkanker worden gediagnosticeerd, en het is de belangrijkste doodsoorzaak door kanker, volgens de American Cancer Society. Ongeveer 80 tot 85 procent van de diagnoses is niet-kleincellige longkanker (NSCLC), en de rest is kleincellige longkanker.
Omdat longkanker zelden symptomen veroorzaakt totdat het een vergevorderd stadium heeft bereikt, is het gebruikelijk dat de ziekte al is uitgezaaid tegen de tijd dat de diagnose wordt gesteld. Ongeveer de helft van de patiënten heeft uitgezaaide kanker op het moment van de eerste diagnose, schat Howard (Jack) West, M.D., medisch directeur van de Thoracic Oncology en Genitourinary Oncology Programs van het Swedish Cancer Institute in Seattle.
TARGETING TUMOR GENES
De meest voorkomende plaatsen voor longkanker om uit te zaaien zijn de bijnieren, botten, hersenen en lever, volgens het National Cancer Institute. “Het eerste teken van longkanker zijn vaak symptomen die verband houden met de verspreiding van de ziekte, zoals kortademigheid en hoesten, of systemische symptomen zoals zwakte en gewichtsverlies,” zegt West.
Patiënten bij wie longkanker in een vergevorderd stadium wordt vastgesteld, worden vaak eerst behandeld met chemotherapie en/of bestraling. Patiënten die zich in stadium 3 van de ziekte bevinden – wat betekent dat hun kanker grotendeels beperkt is tot de longen en de nabijgelegen lymfeklieren – kunnen chemotherapiemedicijnen voorgeschreven krijgen, zoals cisplatine of carboplatine, vaak naast bestraling, gevolgd door immunotherapie. Een operatie om de longtumoren te verwijderen kan ook worden aanbevolen. Patiënten met longkanker in stadium 4, of uitgezaaide longkanker, krijgen vaak als eerste behandeling chemotherapie voorgeschreven. De eerste behandeling bestaat meestal uit 4 tot 6 cycli.
Een belangrijke vooruitgang in de afgelopen jaren is de introductie van longkankerbehandelingen die zich richten op specifieke tumormutaties of andere afwijkingen, met name de EGFR-, ALK-, ROS1- en BRAF 600E-genen. Deze kunnen worden gediagnosticeerd met genetische tests van tumormonsters – nu een routine-exercitie bij het bepalen van de beste behandelingsstrategie. “We kunnen tests bestellen voor specifieke moleculaire drijfveren zoals EGFR, ALK en andere, en verwachten binnen drie tot vijf dagen resultaten terug te krijgen,” zegt West. “Dat stelt ons in staat om binnen een week na de diagnose een beslissing te nemen over de beste eerstelijnsbehandeling.”
Van de patiënten met NSCLC heeft naar schatting 10 procent EGFR-mutaties. Er zijn verschillende geneesmiddelen goedgekeurd om deze afwijking aan te pakken, waaronder Tarceva (erlotinib) en Iressa (gefitinib).
Het toenemende inzicht in EGFR heeft geleid tot geneesmiddelen die zich richten op specifieke subgroepen van patiënten die variaties van de mutatie hebben die de kans verkleinen dat ze reageren op gerichte behandelingen.
Tagrisso (osimertinib) bijvoorbeeld is door de Food and Drug Administration goedgekeurd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met EGFR-sensibiliserende en EGFR T790M-resistentiemutaties, die de kans vergroten dat patiënten niet op oudere behandelingen zullen reageren. In een centrale klinische studie hadden patiënten die het medicijn gebruikten een 54 procent lager risico op progressie of overlijden dan patiënten die standaardtherapieën gebruikten.
In januari 2018 kreeg het medicijn Gilotrif (afatinib), dat aanvankelijk in 2013 werd goedgekeurd voor de behandeling van sommige patiënten met gemetastaseerd NSCLC, een aanvullende goedkeuring voor de behandeling van patiënten met zeldzame EGFR-mutaties bekend als L861Q, G719X en S768I. De objectieve respons op het medicijn in een fase 3-studie was 66 procent, en meer dan de helft van de patiënten bleef langer dan een jaar op het medicijn reageren.
“Deze mutaties zijn zeldzaam, maar we zien ze,” zegt West. “In het verleden wisten we niet goed wat we met deze patiënten aan moesten. Nu hebben we opties die we vroeger niet hadden, en behandelingen kunnen een groot verschil voor hen maken.”
Het IMMUNE-SYSTEEM WAKKEN
Bijna 3% van de patiënten met NSCLC heeft zogenaamde genherschikkingen, die geen mutaties zijn maar eerder chromosoomafwijkingen. Eén zo’n herschikking, ALK, kan worden aangepakt met geneesmiddelen als Alecensa (alectinib), Zykadia (ceritinib) en Xalkori (crizotinib). ROS1, een andere NSCLC-herindeling, komt het meest voor bij mensen die nooit hebben gerookt. Xalkori werd in 2016 goedgekeurd voor de behandeling van ROS1-positieve gemetastaseerde NSCLC. Bijwerkingen van gerichte behandelingen kunnen vergelijkbaar zijn met die van chemotherapie, waaronder misselijkheid, vermoeidheid en huiduitslag.
Immunotherapie is een populaire optie geworden voor patiënten die vooruitgang boeken na het ontvangen van gerichte geneesmiddelen of oudere behandelingen. Twee PD-1-remmers, Opdivo (nivolumab) en Keytruda (pembrolizumab), zijn goedgekeurd voor de behandeling van NSCLC, net als de PD-L1-remmers, Tecentriq (atezolizumab) en Imfinzi (durvalumab). In een in 2017 gerapporteerde proef overleefde 16 procent van de patiënten die Opdivo namen langer dan vijf jaar met hun ziekte – een verviervoudiging van het overlevingspercentage dat gewoonlijk wordt gezien met chemotherapie.
Keytruda is goedgekeurd voor zowel tweedelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd NSCLC als voor eerstelijnsbehandeling in combinatie met de chemotherapiemiddelen pemetrexed en carboplatine. In het onderzoek dat leidde tot de goedkeuring van de combinatiebehandeling, had 55 procent van de patiënten een gedeeltelijke respons of beter, vergeleken met slechts 29 procent van de patiënten die alleen chemotherapie kregen.
Bijwerkingen van immunotherapiemedicijnen zijn onder meer vermoeidheid, misselijkheid en kortademigheid. In de proef met chemotherapie in combinatie met Keytruda ontwikkelden sommige patiënten nierbeschadigingen, maar slechts 10 procent van de patiënten ondervond bijwerkingen die ernstig genoeg waren om hen te dwingen de behandeling te stoppen.
Er zijn meerdere klinische proeven gaande waarbij verschillende benaderingen van de aanpak van longkanker worden gecombineerd. Opdivo wordt bijvoorbeeld getest samen met een ander immunotherapiegeneesmiddel, Yervoy (ipilimumab), dat zich richt op de checkpointreceptor CTLA-4. In een onlangs vrijgegeven onderzoek was de totale respons op de combinatie 25 procent, vergeleken met 11 procent voor Opdivo alleen. In een ander onderzoek wordt Keytruda gecombineerd met een EGFR-remmer genaamd Portrazza (necitumumab). Die combinatie leverde een totale respons van 29,4 procent op in een vroege proef.
Combinaties kunnen patiënten met longkanker helpen die niet reageren op de huidige therapieën of er resistent tegen worden. “Kanker is in staat om te groeien en zich te verspreiden in het lichaam omdat het zich op verschillende manieren aanpast om zich te verbergen voor het immuunsysteem,” zegt Rachel Sanborn, M.D., een medisch oncoloog aan het Providence Cancer Institute in Portland, Oregon. “De toekomst is aan combinaties van immuuntherapieën. Ik denk dat we de komende tien jaar drastische vooruitgang zullen zien.”
Darcy White, een van Sanborn’s patiënten, krijgt Opdivo met hoge doses bestraling. White’s NSCLC werd gediagnosticeerd in 2009 en werd aanvankelijk behandeld met een operatie en chemotherapie, gevolgd door een proef met Tarceva, een EGFR-gericht geneesmiddel. Maar in 2016 werd bij haar een nieuwe primaire kanker gediagnosticeerd. Een eerste behandeling met chemotherapie kon de kanker niet verwijderen, dus kreeg ze in april 2017 hoge-dosis bestraling, gevolgd door Opdivo om de twee weken. White’s kanker is verdwenen.
Het medicijn veroorzaakt een beetje vermoeidheid en droge ogen en mond, maar die bijwerkingen “zijn niets vergeleken met chemo,” zegt White, 58, een leidinggevende in de ziektekostenverzekering die weer voltijds aan het werk is gegaan. Ze kijkt ernaar uit om dit jaar met haar artsen de mogelijkheid te bespreken om met alle behandelingen te stoppen, maar ze voelt zich gelukkig dat ze goed reageert op een immunotherapie-medicijn met relatief weinig bijwerkingen. “De vooruitgang in het onderzoek, zelfs in de laatste twee jaar, is ongelooflijk geweest,” zegt ze. “Ik voel me zo gelukkig.”
Omdat de bijwerkingen van immuunbevorderende medicijnen relatief goedaardig zijn in vergelijking met die van chemotherapie, is het voor sommige patiënten haalbaar om ze vele jaren te blijven gebruiken om hun longkanker onder controle te houden. En enkele recente studies tonen een voordeel op lange termijn aan van immunotherapiebehandelingen. In februari werden gegevens vrijgegeven van een onderzoek waarbij Opdivo werd vergeleken met het chemotherapiemedicijn docetaxel bij patiënten met NSCLC in een vergevorderd stadium. De totale overlevingskans gedurende drie jaar was 17% bij patiënten die Opdivo gebruikten, vergeleken met 8% bij degenen die docetaxel kregen. Het percentage patiënten dat drie jaar overleefde zonder progressie van de ziekte was 10 procent met Opdivo, vergeleken met minder dan 1 procent voor docetaxel, en de mediane duur van de respons op Opdivo was ongeveer twee jaar – veel langer dan de respons op docetaxel, die minder dan zes maanden was. “Dit toont aan dat een aanzienlijk aantal patiënten een zeer duurzame, langdurige respons bereikt,” zegt Everett Vokes, M.D., hoofd van de afdeling Geneeskunde aan de Universiteit van Chicago en de hoofdauteur van de studie. “Van de patiënten die baat hadden bij (Opdivo), was het indrukwekkend hoe lang het voordeel aanhield.”