ELAINE KOZIARJORDAN, 62 anos, recebe um medicamento experimental através de um ensaio clínico em que participará durante dois anos. – FOTO POR VALERIE BOGLE
Quando o cancro do pulmão para o qual Elaine Koziar-Jordan foi tratada com sucesso em 2010 regressou três anos mais tarde, ela respondeu inicialmente bem à quimioterapia. Mas depois, em 2016, o seu cancro voltou, e ela soube que se tinha propagado ao seu cérebro e a vários gânglios linfáticos perto dos seus pulmões. Os seus médicos no H. Lee Moffitt Cancer Center em Tampa, Florida, determinaram que outro curso de quimioterapia não era uma opção.
Mas Koziar-Jordan teve sorte porque durante o tempo em que ela lutava contra o seu cancro, cientistas de todo o mundo estavam a desenvolver novas formas de imunoterapia – medicamentos que podem treinar o sistema imunitário para reconhecer e eliminar tumores. E estavam a realizar ensaios clínicos de tratamentos combinados inovadores concebidos para impedir o crescimento de tumores pulmonares, atacando-os de muitos ângulos diferentes.
Koziar-Jordan foi aceite num desses ensaios em Novembro de 2017. Uma vez por mês, ela recebe uma infusão de um medicamento que bloqueia a PD-1, uma proteína que normalmente permite que o cancro se esconda do sistema imunitário. Juntamente com esse tratamento, ela toma quatro cápsulas por dia de um medicamento experimental chamado antagonista dos receptores de adenosina A2a. O medicamento foi concebido para inibir um químico produzido por células cancerosas que ajuda os tumores a escapar à detecção imunológica.
Após os primeiros meses de Koziar-Jordan no tratamento experimental, os seus exames já revelavam uma contracção significativa do cancro.
A Koziar-Jordan tinha lutado com uma tosse crónica e problemas de deglutição devido a um tumor que se encontrava perto do esófago, mas esses sintomas diminuíram. “Um dia acordei e não estava a tossir o dia todo”, diz Koziar-Jordan, uma executiva de recursos humanos reformada de 62 anos. “Foi um alívio tão grande”. As metástases cerebrais de Koziar-Jordan foram tratadas com sucesso com radiação. Ela espera permanecer no ensaio de medicamentos durante dois anos.
Imunoterapia é apenas uma das várias novas escolhas que revolucionaram o tratamento do cancro do pulmão avançado nos últimos anos. Para além dos medicamentos que inibem os “pontos de controlo” imunitários como o PD-1, as ferramentas para o tratamento do cancro do pulmão incluem agora medicamentos específicos que abordam as anomalias genéticas encontradas nos tumores. À medida que os oncologistas aprendem mais sobre como adaptar os tratamentos aos pacientes com maior probabilidade de responder a eles, e à medida que as abordagens combinadas começam a ganhar vapor, torna-se cada vez mais possível para muitos pacientes manter o cancro do pulmão sob controlo durante muitos anos ou mesmo ser curados da doença.
“Quando a resistência à terapia se desenvolve, os pacientes podem passar para outras modalidades como a imunoterapia”, diz Scott Antonia, M.D., Ph.D., presidente do Departamento de Oncologia Torácica da Moffitt. “Estamos a ver um número crescente de pessoas que são sobreviventes a muito longo prazo”
Espera-se que mais de 234.000 casos de cancro do pulmão sejam diagnosticados este ano nos Estados Unidos, e é a principal causa de morte por cancro, de acordo com a Sociedade Americana do Cancro. Cerca de 80 a 85 por cento dos diagnósticos são cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), e os restantes são cancro do pulmão de pequenas células.
Porque o cancro do pulmão raramente causa sintomas até atingir uma fase avançada, é comum que a doença já se tenha propagado no momento em que é diagnosticada. Cerca de metade dos doentes têm cancro metastásico na altura do seu diagnóstico inicial, estima Howard (Jack) West, M.D., director médico dos Programas de Oncologia Torácica e Oncologia Geniturinária do Instituto Sueco do Cancro em Seattle.
TARGETING TUMOR GENES
Os locais mais comuns para o cancro do pulmão se propagar são as glândulas supra-renais, osso, cérebro e fígado, de acordo com o Instituto Nacional do Cancro. “A primeira suspeita de cancro do pulmão é frequentemente sintomas relacionados com a propagação da doença, tais como falta de ar e tosse, ou sintomas sistémicos como fraqueza e perda de peso”, diz West.
Os doentes diagnosticados com cancro do pulmão avançado começarão frequentemente por ser tratados com quimioterapia e/ou radiação. Os doentes que se encontram na fase 3 da doença – o que significa que o seu cancro está largamente confinado aos pulmões e aos gânglios linfáticos próximos – podem ser prescritos medicamentos de quimioterapia, tais como cisplatina ou carboplatina, muitas vezes juntamente com a radiação, seguidos de imunoterapia. A cirurgia para remover tumores pulmonares também pode ser recomendada. Os doentes com cancro do pulmão em fase 4, ou cancro do pulmão metastásico, são frequentemente prescritos quimioterápicos como primeiro tratamento. O tratamento inicial é geralmente de 4 a 6 ciclos.
Um avanço importante nos últimos anos tem sido a introdução de tratamentos de cancro do pulmão que visam mutações tumorais específicas ou outras aberrações, particularmente os genes EGFR, ALK, ROS1 e BRAF 600E. Podem ser diagnosticados com testes genéticos de amostras tumorais – agora um exercício de rotina na determinação da melhor estratégia de tratamento. “Podemos encomendar testes para condutores moleculares específicos como EGFR, ALK e outros, e esperar obter resultados dentro de três a cinco dias”, diz West. “Isso permite-nos tomar uma decisão sobre o melhor tratamento de primeira linha no prazo de uma semana após o diagnóstico”
Uma estimativa de 10% dos pacientes com NSCLC têm mutações EGFR. Vários fármacos foram aprovados para combater esta anomalia, incluindo Tarceva (erlotinibe) e Iressa (gefitinibe).
A crescente compreensão do EGFR deu origem a fármacos que visam subgrupos específicos de pacientes que têm variações da mutação que diminuem a sua probabilidade de responder a tratamentos direccionados.
Por exemplo, o Tagrisso (osimertinib) foi aprovado pela Food and Drug Administration para o tratamento de primeira linha de pacientes com mutações sensibilizadoras de EGFR e EGFR T790M-resistência, o que aumenta a probabilidade de os pacientes não responderem a tratamentos mais antigos. Num ensaio clínico fundamental, os pacientes que tomavam o medicamento tinham um risco de progressão ou morte 54 por cento menor do que os que tomavam terapias padrão.
Em Janeiro de 2018, o medicamento Gilotrif (afatinibe), inicialmente aprovado em 2013 para tratar alguns pacientes com NSCLC metastático, obteve uma aprovação adicional para tratar pacientes com mutações raras de EGFR conhecidas como L861Q, G719X e S768I. A taxa de resposta objectiva ao medicamento num ensaio da fase 3 foi de 66%, e mais de metade dos doentes continuaram a responder ao medicamento durante mais de um ano.
“Estas mutações são raras, mas nós vemo-las”, diz West. “No passado, não tínhamos uma noção clara do que fazer por estes pacientes. Agora temos opções que não tínhamos antes, e os tratamentos podem fazer uma grande diferença para eles”
WAKING UP THE IMMUNE SYSTEM
Sobre 3 por cento dos pacientes com NSCLC têm o que se conhece como rearranjos genéticos, que não são mutações mas sim anomalias cromossómicas. Um desses rearranjos, ALK, pode ser tratado com drogas incluindo Alecensa (alectinibe), Zykadia (ceritinib) e Xalkori (crizotinib). ROS1, outro rearranjo do NSCLC, é mais comum em pessoas que nunca fumaram. O Xalkori foi aprovado para tratar o NSCLC metastático positivo ROS1 em 2016. Os efeitos secundários dos tratamentos direccionados podem ser semelhantes aos da quimioterapia, incluindo náuseas, fadiga e erupção cutânea.
A imunoterapia tornou-se uma opção popular para os pacientes que progridem após receberem medicamentos direccionados ou tratamentos mais antigos. Dois inibidores de PD-1, Opdivo (nivolumab) e Keytruda (pembrolizumab), são aprovados para o tratamento de NSCLC, tal como os inibidores de PD-L1, Tecentriq (atezolizumab) e Imfinzi (durvalumab). Num ensaio relatado em 2017, 16% dos pacientes que tomaram Opdivo sobreviveram para além de cinco anos com a sua doença – quadruplica a taxa de sobrevivência tipicamente observada com quimioterapia.
Keytruda é aprovada tanto para o tratamento de segunda linha de pacientes com NSCLC metastásico como para o tratamento de primeira linha em combinação com os medicamentos quimioterápicos pemetrexed e carboplatina. No ensaio que levou à aprovação do tratamento combinado, 55% dos pacientes tiveram uma resposta parcial ou melhor, em comparação com apenas 29% dos pacientes que tomaram apenas quimioterapia.
Os efeitos secundários dos medicamentos de imunoterapia incluem fadiga, náuseas e falta de ar. No ensaio de quimioterapia combinado com Keytruda, alguns pacientes desenvolveram lesões renais, mas apenas 10% dos pacientes sofreram efeitos secundários suficientemente graves para os forçar a parar o tratamento.
Existem múltiplos ensaios clínicos em curso combinando diferentes abordagens ao ataque do cancro do pulmão. Por exemplo, o Opdivo está a ser testado juntamente com outro medicamento de imunoterapia, Yervoy (ipilimumab), que visa o receptor do ponto de controlo CTLA-4. Num ensaio lançado recentemente, a taxa de resposta global à combinação foi de 25%, em comparação com 11% só para a Opdivo. Num outro ensaio, Keytruda está a ser combinado com um inibidor EGFR chamado Portrazza (necitumumab). Essa combinação produziu uma taxa de resposta global de 29,4% num ensaio prévio.
Combinações podem ajudar pacientes com cancro do pulmão que não respondem às terapias actuais ou se tornam resistentes a elas. “O cancro é capaz de crescer e propagar-se no corpo porque se adapta de diferentes formas para se esconder do sistema imunitário”, diz Rachel Sanborn, M.D., médica oncologista do Instituto do Cancro de Providence em Portland, Oregon. “O futuro está com combinações de terapias imunitárias. Penso que veremos avanços drásticos nos próximos 10 anos”
Darcy White, um dos pacientes de Sanborn, está a receber Opdivo com altas doses de radiação. O NSCLC de White foi diagnosticado em 2009 e foi inicialmente tratado com cirurgia e quimioterapia, seguido de um ensaio de Tarceva, um fármaco visado pelo EGFR. Mas, em 2016, foi-lhe diagnosticado um novo cancro primário. Um tratamento incial com quimioterapia não eliminou o cancro, pelo que lhe foi administrada uma dose elevada de radiação em Abril de 2017, seguido de Opdivo de duas em duas semanas. O cancro de White desapareceu.
O medicamento causa um pouco de fadiga e secura dos olhos e da boca, mas esses efeitos secundários “não são nada em comparação com a quimioterapia”, diz White, 58, um executivo de seguros de saúde que voltou a trabalhar a tempo inteiro. Ela aguarda com expectativa a possibilidade de discutir com os seus médicos a possibilidade de interromper todos os tratamentos este ano, mas sente-se afortunada por estar a responder bem a um medicamento de imunoterapia com efeitos secundários relativamente menores. “Os avanços da investigação, mesmo apenas nos últimos dois anos, têm sido incríveis”, diz ela. “Sinto-me tão sortuda”
Porque os efeitos secundários dos medicamentos de imunoterapia são relativamente benignos em comparação com os da quimioterapia, é viável que alguns pacientes permaneçam neles durante muitos anos para manter o seu cancro do pulmão sob controlo. E alguns estudos recentes mostram um benefício a longo prazo com tratamentos imunoterapêuticos. Em Fevereiro, foram divulgados dados de um ensaio comparando o Opdivo com o medicamento docetaxel de quimioterapia em pacientes com NSCLC avançado. A taxa de sobrevivência global de três anos foi de 17% em pacientes que tomaram Opdivo, em comparação com 8% nos que receberam docetaxel. A taxa de sobrevivência dos pacientes durante três anos sem que a sua doença progredisse foi de 10% com Opdivo, em comparação com menos de 1% para o docetaxel, e a duração mediana da resposta ao Opdivo foi de cerca de dois anos – muito mais longa do que a resposta ao docetaxel, que foi inferior a seis meses. “Isto mostra que um número substancial de pacientes consegue respostas muito sustentáveis e a longo prazo”, diz Everett Vokes, M.D., chefe do Departamento de Medicina da Universidade de Chicago e o autor principal do estudo. “Dos pacientes que beneficiaram (Opdivo), foi impressionante quanto tempo durou o benefício”