Ziel und Hintergrund: Amitriptylin ist eines der am häufigsten eingesetzten Medikamente in der Migräneprophylaxe. Es gibt relativ wenige placebokontrollierte Studien zu Amitriptylin in der Migräneprophylaxe oder in der Behandlung des chronischen täglichen Kopfschmerzes (CDH). Dieser Bericht befasst sich mit einer großen placebokontrollierten Studie mit Amitriptylin vs. Placebo von 20 Wochen Dauer, die sowohl Patienten mit intermittierender Migräne (IM) als auch mit CDH einschloss. Die Studie wurde zwischen 1976 und 1979 durchgeführt; die Ergebnisse sind jedoch nie vollständig berichtet worden.
Methoden: Für diese Studie wurden Patienten mit einer Migräneanamnese gemäß der Definition des Ad-hoc-Komitees von 1962 rekrutiert. Die Probanden hatten mindestens 2 Kopfschmerzen pro Monat, wobei es keine Begrenzung für die Anzahl der Kopfschmerzen pro Monat gab, die auftreten konnten. Das Studienformat beinhaltete eine 4-wöchige Basisperiode (Periode A), in der alle Probanden Placebo in einer Dosis von 2 Tabletten pro Tag für eine Woche, 3 Tabletten pro Tag für eine Woche und dann 4 Tabletten pro Tag für 2 Wochen erhielten. Probanden mit mindestens 2 Migräne-Kopfschmerzen in diesem Zeitraum wurden dann in Periode B aufgenommen und randomisiert entweder der Amitriptylin- oder der Placebo-Schiene zugeordnet. Die Medikation bestand aus identischen Tabletten, die entweder 25 mg Amitriptylin oder Placebo enthielten. Periode B dauerte 4 Wochen mit der gleichen Dosistitration wie in Periode A. Die Dosis konnte bei Bedarf reduziert werden, um Nebenwirkungen zu verringern. Die Mindestdosis betrug eine Tablette pro Tag. Phase C war eine 12-wöchige Erhaltungsphase oder Stabilisierungsphase, in der die Patienten die in Woche 8 festgelegte Dosis beibehielten und in den Wochen 12, 16 und 20 besucht wurden. Die Patienten führten einen Kopfschmerzkalender, der für die Datenerfassung verwendet wurde. Kopfschmerzhäufigkeit (pro Monat), Schweregrad und Dauer (Stunden) waren die primären Messparameter, die für die Datenanalyse verwendet wurden.
Ergebnisse: Für die gesamte Gruppe wurden 391 Probanden in die Periode A aufgenommen, 338 wurden in die Periode B randomisiert, 317 (81%) Probanden schlossen den ersten Besuch nach der Randomisierung (8 Wochen) ab, 255 (65%) schlossen Woche 12 ab, 210 (54%) schlossen Woche 16 ab und 186 (48%) schlossen Woche 20 ab. Unter Verwendung der Kopfschmerzhäufigkeit und der Bewertung der Parameter (a) Verbesserung, (b) keine Veränderung oder (c) Verschlechterung im Vergleich zum Ausgangswert ergab sich eine signifikante Verbesserung der Kopfschmerzhäufigkeit für Amitriptylin gegenüber Placebo nach 8 Wochen (P = .018), jedoch nicht nach 12, 16 oder 20 Wochen. Als die Kopfschmerzhäufigkeit von Amitriptylin- und Placebo-Patienten nach 8, 12, 16 und 20 Wochen mit der eigenen Placebo-Stabilisierungsphase nach 4 Wochen verglichen wurde, zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung bzw. Verschlechterung der Kopfschmerzhäufigkeit zu jedem Auswertungszeitpunkt sowohl für die Amitriptylin- als auch für die Placebo-Gruppe (P ≤ .01), wobei 50 % der Patienten über eine Abnahme der Häufigkeit in jeder Gruppe berichteten und etwa 10 % über eine Verschlechterung in Woche 20. Es gab zu keinem Zeitpunkt der Studie signifikante Unterschiede in der Schwere oder Dauer der Kopfschmerzen zwischen den Amitriptylin- und Placebogruppen. Innerhalb der Studienstichprobe gab es 36 Amitriptylin- und 22 Placebo-Patienten, die Kopfschmerzen ≥ 17 Tage/Monat hatten, die der aktuellen Definition von CDH nach den Silberstein-Lipton-Kriterien entsprachen. Diese wurden separat als Untergruppe für den Vergleich von Amitriptylin vs. Placebo unter Verwendung einer Metrik von (1) keine Veränderung oder Verschlechterung; (2) bis zu einer 50%igen Verbesserung; und (3) ≥ 50% Verbesserung der Kopfschmerzhäufigkeit analysiert. Amitriptylin war Placebo in der Anzahl mit einer Verbesserung der Häufigkeit von ≥ 50% nach 8 Wochen (25% vs. 5% ) und nach 16 Wochen (46% vs. 9% ) überlegen. Es gab einen Trend für eine Überlegenheit von Amitriptylin gegenüber Placebo nach 12 und 20 Wochen, der jedoch keine Signifikanz erreichte.
Schlussfolgerungen: In dieser Studie, die die Kopfschmerzhäufigkeit als primäre Messgröße verwendet, war Amitriptylin in der Migräneprophylaxe für die gesamte Gruppe nach 8 Wochen Placebo überlegen, aber aufgrund einer robusten Placebo-Antwort nicht zu den nachfolgenden Zeitpunkten. Für die Untergruppe mit CDH war Amitriptylin dem Placebo nach 8 und 16 Wochen statistisch signifikant überlegen, mit einem ähnlichen, aber nicht signifikanten Trend nach 12 und 20 Wochen. Im Vergleich zu Placebo ist Amitriptylin bei CDH wirksam. Auch bei IM war Amitriptylin im Gruppenvergleich signifikant wirksam; Placebo war in der gleichen Analyse jedoch ebenso wirksam. Der Grund für das robuste Ansprechen auf Placebo in der IM-Gruppe ist nicht klar, wurde aber gelegentlich berichtet.