ELAINE KOZIARJORDAN, de 62 años, recibe un fármaco experimental a través de un ensayo clínico en el que participará durante dos años. – FOTO DE VALERIE BOGLE
Cuando el cáncer de pulmón del que Elaine Koziar-Jordan fue tratada con éxito en 2010 volvió a aparecer tres años después, respondió inicialmente bien a la quimioterapia. Pero luego, en 2016, su cáncer regresó, y se enteró de que se había extendido a su cerebro y a varios ganglios linfáticos cerca de sus pulmones. Sus médicos del H. Lee Moffitt Cancer Center de Tampa (Florida) determinaron que otro ciclo de quimioterapia no era una opción.
Pero Koziar-Jordan tuvo suerte porque, durante el tiempo que estuvo luchando contra su cáncer, científicos de todo el mundo estaban desarrollando formas más novedosas de inmunoterapia -fármacos que pueden entrenar al sistema inmunitario para que reconozca y elimine los tumores-. Y estaban organizando ensayos clínicos de tratamientos combinados innovadores diseñados para frustrar el crecimiento de los tumores de pulmón atacándolos desde muchos ángulos diferentes.
Koziar-Jordan fue aceptada en uno de esos ensayos en noviembre de 2017. Una vez al mes recibe una infusión de un fármaco que bloquea la PD-1, una proteína que normalmente permite al cáncer esconderse del sistema inmunitario. Junto con ese tratamiento, toma cuatro cápsulas al día de un fármaco experimental llamado antagonista del receptor de adenosina A2a. El fármaco está diseñado para inhibir una sustancia química producida por las células cancerosas que ayuda a los tumores a escapar de la detección inmunológica.
Después de los primeros meses de Koziar-Jordan con el tratamiento experimental, sus escáneres ya mostraban una reducción significativa del cáncer.
Había estado luchando con una tos crónica y problemas para tragar debido a un tumor que estaba cerca de su esófago, pero esos síntomas remitieron. «Un día me desperté y ya no tosía en todo el día», dice Koziar-Jordan, una ejecutiva de recursos humanos jubilada de 62 años. «Fue un gran alivio». Las metástasis cerebrales de Koziar-Jordan se trataron con éxito con radiación. Espera permanecer en el ensayo del fármaco durante dos años.
La inmunoterapia es sólo una de las varias opciones nuevas que han revolucionado el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado en los últimos años. Además de los fármacos que inhiben los «puntos de control» inmunitarios, como el PD-1, las herramientas para tratar el cáncer de pulmón incluyen ahora medicamentos dirigidos que abordan las anomalías genéticas encontradas en los tumores. A medida que los oncólogos aprenden más sobre cómo adaptar los tratamientos a los pacientes que tienen más probabilidades de responder a ellos, y a medida que los enfoques combinados empiezan a ganar fuerza, cada vez es más posible que muchos pacientes mantengan el cáncer de pulmón bajo control durante muchos años o incluso que se curen de la enfermedad.
«Cuando se desarrolla resistencia a la terapia, los pacientes pueden pasar a otras modalidades como la inmunoterapia», dice el doctor Scott Antonia, presidente del Departamento de Oncología Torácica de Moffitt. «Estamos viendo un número cada vez mayor de personas que son supervivientes a muy largo plazo».
Se espera que este año se diagnostiquen más de 234.000 casos de cáncer de pulmón en Estados Unidos, y es la principal causa de muerte por cáncer, según la Sociedad Americana del Cáncer. Aproximadamente entre el 80 y el 85 por ciento de los diagnósticos son cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM), y el resto son cáncer de pulmón de células pequeñas.
Debido a que el cáncer de pulmón rara vez provoca síntomas hasta que ha alcanzado una fase avanzada, es habitual que la enfermedad ya se haya extendido cuando se diagnostica. Alrededor de la mitad de los pacientes tienen cáncer metastásico en el momento de su diagnóstico inicial, estima el doctor Howard (Jack) West, director médico de los programas de oncología torácica y oncología genitourinaria del Instituto Sueco del Cáncer en Seattle.
Dirigiéndose a los genes tumorales
Los lugares más comunes de propagación del cáncer de pulmón son las glándulas suprarrenales, los huesos, el cerebro y el hígado, según el Instituto Nacional del Cáncer. «El primer indicio de cáncer de pulmón suelen ser los síntomas relacionados con la propagación de la enfermedad, como la dificultad para respirar y la tos, o los síntomas sistémicos como la debilidad y la pérdida de peso», afirma West.
Los pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón avanzado suelen empezar siendo tratados con quimioterapia y/o radioterapia. A los pacientes que se encuentran en el estadio 3 de la enfermedad -lo que significa que su cáncer está limitado en gran medida a los pulmones y a los ganglios linfáticos cercanos- se les pueden recetar fármacos de quimioterapia, como el cisplatino o el carboplatino, a menudo junto con la radiación, seguidos de inmunoterapia. También puede recomendarse la cirugía para extirpar los tumores pulmonares. A los pacientes con cáncer de pulmón en estadio 4, o metastásico, se les suele prescribir quimioterapia como primer tratamiento. El tratamiento inicial suele ser de 4 a 6 ciclos.
Un gran avance en los últimos años ha sido la introducción de tratamientos para el cáncer de pulmón que se dirigen a mutaciones tumorales específicas u otras aberraciones, en particular los genes EGFR, ALK, ROS1 y BRAF 600E. Se pueden diagnosticar con pruebas genéticas de muestras tumorales, que ahora son un ejercicio rutinario para determinar la mejor estrategia de tratamiento. «Podemos solicitar pruebas de controladores moleculares específicos, como EGFR, ALK y otros, y esperar los resultados en un plazo de tres a cinco días», afirma West. «Eso nos permite tomar una decisión sobre el mejor tratamiento de primera línea en el plazo de una semana desde el diagnóstico.»
Se calcula que el 10 por ciento de los pacientes con CPNM tienen mutaciones del EGFR. Se han aprobado varios fármacos dirigidos a esta anomalía, como Tarceva (erlotinib) e Iressa (gefitinib).
El creciente conocimiento del EGFR ha dado lugar a fármacos dirigidos a subconjuntos específicos de pacientes que presentan variaciones de la mutación que disminuyen su probabilidad de responder a los tratamientos dirigidos.
Por ejemplo, Tagrisso (osimertinib) fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de primera línea de pacientes con mutaciones de sensibilización al EGFR y de resistencia al EGFR T790M, que aumentan la probabilidad de que los pacientes no respondan a los tratamientos anteriores. En un ensayo clínico fundamental, los pacientes que tomaban el fármaco tenían un riesgo de progresión o muerte un 54 por ciento menor que los que tomaban las terapias estándar.
En enero de 2018, el fármaco Gilotrif (afatinib), que fue aprobado inicialmente en 2013 para tratar a algunos pacientes con CPNM metastásico, obtuvo una aprobación adicional para tratar a pacientes con mutaciones raras del EGFR conocidas como L861Q, G719X y S768I. La tasa de respuesta objetiva al fármaco en un ensayo de fase 3 fue del 66 por ciento, y más de la mitad de los pacientes siguieron respondiendo al fármaco durante más de un año.
«Estas mutaciones son raras, pero las vemos», afirma West. «En el pasado, no teníamos una idea clara de qué hacer con estos pacientes. Ahora tenemos opciones que antes no teníamos, y los tratamientos pueden suponer una gran diferencia para ellos.»
Despertar al sistema inmunitario
Alrededor del 3 por ciento de los pacientes con CPNM tienen lo que se conoce como reordenamientos genéticos, que no son mutaciones sino anomalías cromosómicas. Uno de estos reordenamientos, el ALK, puede tratarse con fármacos como Alecensa (alectinib), Zykadia (ceritinib) y Xalkori (crizotinib). ROS1, otra reordenación del CPNM, es más frecuente en personas que nunca han fumado. Xalkori fue aprobado para tratar el CPNM metastásico ROS1-positivo en 2016. Los efectos secundarios de los tratamientos dirigidos pueden ser similares a los de la quimioterapia, incluidas las náuseas, la fatiga y las erupciones cutáneas.
La inmunoterapia se ha convertido en una opción popular para los pacientes que progresan después de recibir medicamentos dirigidos o tratamientos más antiguos. Dos inhibidores de PD-1, Opdivo (nivolumab) y Keytruda (pembrolizumab), están aprobados para el tratamiento del CPNM, al igual que los inhibidores de PD-L1, Tecentriq (atezolizumab) e Imfinzi (durvalumab). En un ensayo comunicado en 2017, el 16 por ciento de los pacientes que tomaron Opdivo sobrevivieron más de cinco años con su enfermedad, lo que supone el cuádruple de la tasa de supervivencia que se suele observar con la quimioterapia.
Keytruda está aprobado tanto para el tratamiento de segunda línea de pacientes con CPNM metastásico como para el tratamiento de primera línea en combinación con los fármacos quimioterápicos pemetrexed y carboplatino. En el ensayo que condujo a la aprobación del tratamiento combinado, el 55 por ciento de los pacientes tuvo una respuesta parcial o mejor, en comparación con sólo el 29 por ciento de los pacientes que tomaron quimioterapia sola.
Los efectos secundarios de los fármacos de inmunoterapia incluyen fatiga, náuseas y dificultad para respirar. En el ensayo de quimioterapia combinada con Keytruda, algunos pacientes desarrollaron lesiones renales, pero sólo el 10 por ciento de los pacientes experimentaron efectos secundarios lo suficientemente graves como para obligarles a interrumpir el tratamiento.
Hay múltiples ensayos clínicos en marcha que combinan diferentes enfoques para atacar el cáncer de pulmón. Por ejemplo, Opdivo se está probando junto con otro fármaco de inmunoterapia, Yervoy (ipilimumab), que se dirige al receptor de punto de control CTLA-4. En un ensayo publicado recientemente, la tasa de respuesta global a la combinación fue del 25%, frente al 11% de Opdivo solo. En otro ensayo, Keytruda se combina con un inhibidor del EGFR llamado Portrazza (necitumumab). Esa combinación produjo una tasa de respuesta global del 29,4 por ciento en un primer ensayo.
Las combinaciones pueden ayudar a los pacientes con cáncer de pulmón que no responden a las terapias actuales o se vuelven resistentes a ellas. «El cáncer es capaz de crecer y extenderse en el cuerpo porque se adapta de diferentes maneras para esconderse del sistema inmunitario», dice la doctora Rachel Sanborn, oncóloga médica del Instituto del Cáncer Providence en Portland, Oregón. «El futuro está en las combinaciones de terapias inmunológicas. Creo que veremos avances drásticos en los próximos 10 años».
Darcy White, una de las pacientes de Sanborn, está recibiendo Opdivo con altas dosis de radiación. El CPNM de White se diagnosticó en 2009 y se trató inicialmente con cirugía y quimioterapia, seguido de un ensayo de Tarceva, un fármaco dirigido al EGFR. Pero, en 2016, se le diagnosticó un nuevo cáncer primario. Un tratamiento inicial con quimioterapia no eliminó el cáncer, por lo que se le administró una dosis alta de radiación en abril de 2017, seguida de Opdivo cada dos semanas. El cáncer de White ha desaparecido.
El fármaco provoca un poco de fatiga y sequedad en los ojos y la boca, pero esos efectos secundarios «no son nada comparados con la quimioterapia», dice White, de 58 años, una ejecutiva de seguros médicos que ha vuelto a trabajar a tiempo completo. Espera discutir con sus médicos la posibilidad de dejar todos los tratamientos este año, pero se siente afortunada de estar respondiendo bien a un fármaco de inmunoterapia con efectos secundarios relativamente menores. «Los avances en la investigación, incluso sólo en los últimos dos años, han sido increíbles», dice. «Me siento muy afortunada»
Debido a que los efectos secundarios de los fármacos que potencian el sistema inmunitario son relativamente benignos en comparación con los de la quimioterapia, es factible que algunos pacientes sigan tomándolos durante muchos años para mantener su cáncer de pulmón bajo control. Y algunos estudios recientes están demostrando un beneficio a largo plazo con los tratamientos de inmunoterapia. En febrero se publicaron los datos de un ensayo que comparaba Opdivo con el fármaco quimioterápico docetaxel en pacientes con CPNM avanzado. La tasa de supervivencia global a tres años fue del 17% en los pacientes que tomaron Opdivo, frente al 8% de los que recibieron docetaxel. La tasa de supervivencia de los pacientes durante tres años sin que la enfermedad progresara fue del 10 por ciento con Opdivo, frente a menos del 1 por ciento con docetaxel, y la duración media de la respuesta a Opdivo fue de unos dos años, muy superior a la respuesta a docetaxel, que fue inferior a seis meses. «Esto demuestra que un número considerable de pacientes logra respuestas muy sostenibles a largo plazo», afirma el doctor Everett Vokes, jefe del Departamento de Medicina de la Universidad de Chicago y autor principal del estudio. «De los pacientes que se beneficiaron con (Opdivo), fue impresionante la duración del beneficio».»