Une pilule vous rend plus grand, et une pilule vous rend petit, et celles que maman vous donne, ne font rien du tout
-Jefferson Airplane, « White Rabbit »
Dans un éditorial intitulé « Mycobacterium avium disease : enfin des progrès », le Dr. Joe Bates décrivait le traitement par macrolides des maladies pulmonaires à Mycobacterium avium complex (MAC) comme » le progrès le plus important réalisé depuis plus de 30 ans dans le traitement des maladies pulmonaires à MAC » (1). Malheureusement, ce degré d’enthousiasme initial a été quelque peu tempéré par l’expérience ultérieure. Les raisons de la difficulté à traiter la maladie pulmonaire MAC sont multiples, mais un soupçon récurrent et gênant est que non seulement les médicaments eux-mêmes sont intrinsèquement inadéquats sur le plan microbiologique, mais aussi que nous ne les utilisons pas de manière optimale.
Dans ce numéro du Journal, van Ingen et ses collègues (pp. 559-565) explorent certains facteurs intrigants et potentiellement corrigibles associés à l’administration des médicaments MAC qui pourraient influencer favorablement la réponse au traitement MAC (2). Les auteurs ont évalué 531 analyses pharmacocinétiques effectuées pour 481 patients recevant des régimes de traitement à base de macrolides multidrogues pour une maladie pulmonaire MAC. Ils ont constaté que les concentrations sériques maximales (Cmax) étaient souvent inférieures à la fourchette cible pour l’éthambutol, la clarithromycine et l’azithromycine et que l’administration simultanée de rifampine entraînait une diminution supplémentaire de la Cmax pour les macrolides, et particulièrement pour la clarithromycine. Les indices traditionnellement associés à l’activité bactéricide, tels que le rapport Cmax/aire sous la courbe (AUC), ont rarement été respectés, quel que soit le médicament du régime de traitement. Les auteurs ont conclu que les régimes actuellement recommandés pour la maladie pulmonaire MAC sont associés à de faibles concentrations de médicaments clés, y compris les macrolides, et que cela pourrait expliquer au moins en partie les mauvais résultats des régimes de traitement actuellement recommandés pour MAC. Si cela est vrai, la principale question soulevée par cet article est de savoir si la manipulation de la posologie des médicaments pour atténuer les interactions médicamenteuses et optimiser les indices pharmacodynamiques peut améliorer les résultats du traitement de la maladie pulmonaire MAC.
Une hypothèse importante sur laquelle reposent les conclusions de cette étude est que les capacités inhibitrices minimales (CIM) des antimicrobiens pour MAC sont significatives sur le plan clinique, prédisent la réponse in vivo aux agents antimicrobiens et peuvent être utilisées pour guider les choix thérapeutiques de la maladie MAC. A ce jour, cette hypothèse pour la maladie MAC n’a été corroborée que pour la clarithromycine et l’azithromycine (3-7). Les études ont toujours montré qu’il n’y a pas de corrélation entre la CMI in vitro de la rifampicine, de l’éthambutol et de la streptomycine pour le MAC et la réponse in vivo des patients à ces médicaments dans le cadre d’une polychimiothérapie (5-7). Cette observation met en évidence la différence la plus importante entre les approches du traitement de la MAC et de la tuberculose (TB). Le fait de s’appuyer sur les données de sensibilité in vitro des isolats de MAC pour déterminer les schémas thérapeutiques n’apporte potentiellement que peu d’avantages et peut même, dans certains cas, conduire à des choix de médicaments néfastes (8). En outre, il n’existe pas de « seuils » ou de « points de rupture » normalisés pour les CMI des médicaments autres que la clarithromycine pour déterminer la « sensibilité » ou la « résistance » in vivo à MAC. Ces termes ont donc au mieux une signification limitée dans le contexte de la maladie pulmonaire à MAC pour les médicaments autres que les macrolides.
L’explication ou les explications de ce phénomène sont encore mal comprises. Dans une revue concise et élégante des facteurs de résistance aux antibiotiques des mycobactéries non tuberculeuses (MNT), Van Ingen et ses collègues ont noté que « la résistance naturelle aux médicaments détermine une grande partie de la multirésistance aux médicaments qui est courante chez les MNT. Cette multirésistance, à son tour, est une explication probable de l’efficacité limitée des régimes de traitement actuels pour la maladie de NTM … . De plus, pour la plupart des médicaments, il n’existe pas de corrélation claire entre l’activité in vitro et le résultat du traitement in vivo » (9). Un autre facteur qui complique le traitement des MAC est la dépendance à l’égard des régimes multi-médicaments, dont on sait qu’ils sont associés à d’importantes interactions médicamenteuses. Il est donc difficile de déterminer la contribution à l’efficacité de chaque médicament et leur corrélation individuelle avec des paramètres in vitro tels que la CMI. Les seuls essais de monothérapie publiés pour la maladie pulmonaire MAC ont été réalisés avec la clarithromycine et l’azithromycine, bien que la corrélation avec l’activité in vitro des macrolides persiste pour les macrolides, même avec des régimes multi-médicaments incluant la rifampicine (3-7). Aucune étude de monothérapie de ce type n’a été menée avec la rifampicine ou l’éthambutol dans la maladie pulmonaire à MAC, ce qui rend difficile l’attribution d’une signification in vivo à la CMI de l’un ou l’autre des médicaments. De plus, il est probable que l’efficacité d’un médicament donné puisse être affectée dans des directions multiples et contradictoires lorsqu’il est administré dans le cadre d’une polychimiothérapie. Par exemple, bien que les taux sanguins d’éthambutol puissent être abaissés dans les régimes contenant de la rifampicine, rendant l’éthambutol potentiellement moins efficace, les deux médicaments peuvent montrer une synergie in vitro pour tuer les MAC, synergie qui pourrait théoriquement abaisser les taux d’éthambutol in vivo nécessaires à l’efficacité (10). La façon dont ces effets s’équilibrent chez le patient atteint d’une maladie pulmonaire à MNT sont actuellement loin d’être clairs.
Si l’on ne peut pas se fier aux CMI pour guider le traitement, quelle est la signification des paramètres pharmacodynamiques cibles, qui sont vraisemblablement associés à un temps d’exposition accru de MAC à des concentrations d’antibiotique supérieures à la CMI ? Si, par exemple, les patients sont aussi susceptibles de répondre (ou de ne pas répondre) à un traitement polychimiothérapeutique contenant de l’éthambutol, que leur CMI pour l’éthambutol soit faible ou élevée, les valeurs de Cmax, Cmax/MIC ou AUC/MIC pour l’éthambutol sont-elles pertinentes et/ou significatives ? Comme pour les CMI elles-mêmes, il n’est pas certain que des indices pharmacodynamiques insatisfaisants ou sous-optimaux soient associés à l’échec du traitement ou, inversement, que des paramètres pharmacologiques satisfaisants soient associés au succès du traitement. L’inclusion de ce type de données sur les résultats dans la présente étude aurait été d’un grand intérêt.
Il existe cependant des données cliniques limitées qui soutiennent l’idée que l’ajustement de la posologie dans la maladie pulmonaire MAC peut améliorer les résultats du traitement. Kobashi et ses collègues ont récemment montré qu’une augmentation de la dose de clarithromycine d’environ 500 mg/jour à 800 mg/jour dans les schémas multi-médicaments à base de macrolides améliorait significativement les résultats microbiologiques chez les patients atteints de maladie pulmonaire MAC. Les concentrations de macrolides et les données pharmacodynamiques n’ont pas été fournies pour les patients de cette étude (7). Il n’est peut-être pas surprenant que cette affirmation apparente de l’étude actuelle ait été notée avec le seul médicament dont la CMI in vitro est en corrélation avec la réponse au traitement in vivo (2, 7).
Les analogies entre le traitement de la MAC et celui de la tuberculose sont limitées, peuvent être trompeuses et comportent de nombreuses mises en garde, mais quelques points peuvent être pertinents. Bien que ce soit une vérité immuable que les CMI in vitro prédisent de manière significative la « susceptibilité » et la « résistance » in vivo pour la TB, il n’a pas été démontré prospectivement que la réunion, et encore moins l’optimisation, des paramètres pharmacodynamiques utilisés dans cette étude est nécessaire pour réussir le traitement de la TB sensible aux médicaments. Dans le traitement de la tuberculose, il existe manifestement d’autres facteurs que les CMI in vitro, tels que l’effet postantibiotique et les concentrations intracellulaires de médicaments, qui permettent d’assurer le succès d’un traitement intermittent avec l’administration d’un seul médicament par semaine (11). Il est également très évident, si l’on se base sur les directives de dosage actuelles, que de nombreux patients sont fonctionnellement « sous-dosés » en rifampicine et parviennent pourtant à réussir leur traitement antituberculeux. Le point est que, bien que les hypothèses sur les niveaux de médicaments et les CMI soient pertinentes dans certains contextes, elles ne sont pas nécessairement extrapolables au traitement des agents pathogènes mycobactériens, y compris la tuberculose, qui présentent des caractéristiques qui ne sont pas cohérentes ou analogues au traitement d’autres agents pathogènes.
L’hypothèse posée par cette étude est que les ajustements posologiques, généralement des doses supérieures à celles actuellement utilisées, et les substitutions de médicaments, par exemple de la rifampine à la rifabutine, pourraient améliorer les caractéristiques pharmacodynamiques de ces agents et donc améliorer les résultats du traitement. Il convient de noter qu’un facteur important qui a influencé les lignes directrices actuelles de l’American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America pour le traitement de la pneumopathie atypique est la toxicité fréquente et les intolérances médicamenteuses rencontrées par les patients atteints de pneumopathie atypique, en particulier avec des doses élevées de macrolides et l’inclusion de la rifabutine au lieu de la rifampicine dans les schémas thérapeutiques multi-médicaments (10). Ces toxicités ne sont pas rares, en particulier chez les personnes âgées, et il est probable que les interventions et les ajustements qui seraient nécessaires pour améliorer suffisamment les profils pharmacologiques de ces médicaments afin de faire une différence thérapeutique ne soient pas pratiques ou réalisables.
Les résultats de la maladie pulmonaire MAC avec le traitement « standard » à base de macrolides sont-ils fréquemment décevants ? Sans équivoque, oui. Existe-t-il d’importantes interactions médicamenteuses, en particulier entre les rifamycines et les macrolides, qui diminuent considérablement les taux de médicaments ? Oui, sans équivoque. Peut-on intervenir pour améliorer les paramètres pharmacodynamiques des médicaments utilisés dans le traitement de la MAC ? Très probablement. La manipulation des doses et des calendriers de prise des médicaments MAC pour optimiser les indices pharmacodynamiques améliorera-t-elle les résultats du traitement de la maladie pulmonaire MAC ? « Allez demander à Alice, je pense qu’elle saura » (Jefferson Airplane, « White Rabbit ») ; ce qui est heureux car nous ne savons pas. Comme nous l’avons vu, il existe des raisons valables pour être sceptique quant à une réponse affirmative à cette question, mais il faut souligner que les résultats des auteurs soutiennent au moins une voie potentielle vers le contrôle des résultats du traitement de la maladie pulmonaire MAC pour le clinicien qui est confronté à des choix de traitement limités et frustrants et aux particularités du traitement MAC en général. La réponse définitive viendra d’une étude prospective du traitement de la maladie pulmonaire à MAC avec manipulation des doses de médicaments pour optimiser les paramètres pharmacodynamiques et évaluation ultérieure des résultats du traitement. Compte tenu du manque de soutien financier antérieur pour les études sur le traitement des MNT, nous devons également placer nos espoirs dans l’émergence d’agents antimicrobiens ayant une meilleure activité contre les MAC.
« Ce serait tellement bien si quelque chose avait un sens pour une fois » (12). Sans équivoque, oui.
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