MISES EN GARDE
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PRECAUTIONS
Evénements graves liés à l’asthme
Hospitalisations, Intubations, décès
La sécurité et l’efficacité d’ANORO ELLIPTA chez les patients asthmatiques n’ont pas été établies. ANORO ELLIPTA n’est pas indiqué pour le traitement de l’asthme .
L’utilisation d’un ABAP en monothérapie (sans CSI) pour l’asthme est associée à un risque accru de décès lié à l’asthme. Les données disponibles issues d’essais cliniques contrôlés suggèrent également que l’utilisation de LABA en monothérapie augmente le risque d’hospitalisation liée à l’asthme chez les enfants et les adolescents. Ces résultats sont considérés comme un effet de classe de la monothérapie par les ABAP. Lorsque les LABA sont utilisés en association à dose fixe avec les CSI, les données issues de grands essais cliniques ne montrent pas d’augmentation significative du risque d’événements graves liés à l’asthme (hospitalisations, intubations, décès) par rapport aux CSI seuls.
Un essai américain de 28 semaines, contrôlé par placebo, comparant la sécurité d’un autre ABAP (salmétérol) à un placebo, chacun étant ajouté au traitement habituel de l’asthme, a montré une augmentation des décès liés à l’asthme chez les sujets recevant du salmétérol (13/13 176 chez les sujets traités par salmétérol contre 3/13 179 chez les sujets traités par placebo ; risque relatif : 4,37 ). L’augmentation du risque de décès lié à l’asthme est considérée comme un effet de classe des ABAP, y compris le vilanterol, l’un des principes actifs d’ANORO ELLIPTA.
Aucune étude adéquate pour déterminer si le taux de décès lié à l’asthme est augmenté chez les sujets traités par ANORO ELLIPTA n’a été menée.
Les données disponibles ne suggèrent pas une augmentation du risque de décès avec l’utilisation d’un ABAP chez les patients atteints de BPCO.
Détérioration de la maladie et épisodes aigus
ANORO ELLIPTA ne doit pas être initié chez les patients lors d’épisodes de BPCO se détériorant rapidement ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital. ANORO ELLIPTA n’a pas été étudié chez des sujets présentant une détérioration aiguë de la BPCO. L’initiation d’ANORO ELLIPTA dans ce contexte n’est pas appropriée.
ANORO ELLIPTA ne doit pas être utilisé pour le soulagement de symptômes aigus, c’est-à-dire comme traitement de secours pour le traitement d’épisodes aigus de bronchospasme. ANORO ELLIPTA n’a pas été étudié dans le soulagement des symptômes aigus et les doses supplémentaires ne doivent pas être utilisées dans ce but. Les symptômes aigus doivent être traités par un bêta2-agoniste inhalé à courte durée d’action.
Lorsque l’on commence le traitement par ANORO ELLIPTA, les patients qui ont pris des bêta2-agonistes oraux ou inhalés à courte durée d’action de façon régulière (par exemple 4 fois par jour) doivent être informés qu’ils doivent cesser l’utilisation régulière de ces médicaments et les utiliser uniquement pour le soulagement symptomatique des symptômes respiratoires aigus. Lorsqu’il prescrit ANORO ELLIPTA, le professionnel de santé doit également prescrire un bêta2-agoniste en inhalation à courte durée d’action et indiquer au patient comment l’utiliser. L’augmentation de l’utilisation d’un bêta2-agoniste inhalé à courte durée d’action est un signal de détérioration de la maladie pour laquelle une attention médicale rapide est indiquée.
La BPCO peut se détériorer de façon aiguë sur une période de quelques heures ou de façon chronique sur plusieurs jours ou plus. Si ANORO ELLIPTA ne contrôle plus les symptômes de bronchoconstriction ; si le bêta2-agoniste inhalé à courte durée d’action du patient devient moins efficace ; ou si le patient a besoin de plus de bêta2-agoniste à courte durée d’action que d’habitude, cela peut être des marqueurs de la détérioration de la maladie. Dans ce contexte, une réévaluation du patient et du schéma thérapeutique de la BPCO doit être entreprise immédiatement.
Une augmentation de la dose quotidienne d’ANORO ELLIPTA au-delà de la dose recommandée n’est pas appropriée dans cette situation.
Utilisation excessive d’Anoro Ellipta et utilisation avec d’autres bêta2-agonistes à action prolongée
ANORO ELLIPTA ne doit pas être utilisé plus souvent que recommandé, à des doses supérieures à celles recommandées, ou en association avec d’autres médicaments contenant des ABAP, car un surdosage peut en résulter. Des effets cardiovasculaires cliniquement significatifs et des décès ont été rapportés en association avec une utilisation excessive de médicaments sympathomimétiques inhalés. Les patients utilisant ANORO ELLIPTA ne doivent pas utiliser un autre médicament contenant un LABA (par ex, salmétérol, fumarate de formotérol, tartrate d’arformotérol, indacatérol) pour quelque raison que ce soit.
Interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs forts du cytochrome P450 3A4
La prudence est de mise lorsqu’on envisage la coadministration d’ANORO ELLIPTA avec le kétoconazole et d’autres inhibiteurs forts connus du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par ex, ritonavir, clarithromycine, conivaptan, indinavir, itraconazole, lopinavir, néfazodone, nelfinavir, saquinavir, télithromycine, troleandomycine, voriconazole) car une augmentation des effets indésirables cardiovasculaires peut survenir .
Bronchospasme paradoxal
Comme d’autres médicaments inhalés, ANORO ELLIPTA peut produire un bronchospasme paradoxal, qui peut mettre en jeu le pronostic vital. Si un bronchospasme paradoxal survient après l’administration d’ANORO ELLIPTA, il doit être traité immédiatement par un bronchodilatateur inhalé à courte durée d’action ; ANORO ELLIPTA doit être arrêté immédiatement ; et un traitement alternatif doit être instauré.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité telles qu’une anaphylaxie, un angioedème, un rash et une urticaire peuvent survenir après l’administration d’ANORO ELLIPTA. Arrêter le traitement par ANORO ELLIPTA si de telles réactions se produisent. Des rapports ont fait état de réactions anaphylactiques chez des patients présentant une allergie grave aux protéines du lait après inhalation d’autres médicaments en poudre contenant du lactose ; par conséquent, les patients présentant une allergie grave aux protéines du lait ne doivent pas utiliser ANORO ELLIPTA .
Effets cardiovasculaires
Le vinanterol, comme d’autres bêta2-agonistes, peut produire un effet cardiovasculaire cliniquement significatif chez certains patients, mesuré par une augmentation du pouls, de la pression artérielle systolique ou diastolique, ou des symptômes . Si de tels effets surviennent, il peut être nécessaire d’arrêter le traitement par ANORO ELLIPTA. De plus, on a signalé que les bêta-agonistes entraînent des modifications électrocardiographiques, telles que l’aplatissement de l’onde T, l’allongement de l’intervalle QTc et la dépression du segment ST, bien que la signification clinique de ces résultats soit inconnue. Des décès ont été rapportés en association avec une utilisation excessive de médicaments sympathomimétiques inhalés.
Par conséquent, ANORO ELLIPTA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires, en particulier une insuffisance coronaire, des arythmies cardiaques et une hypertension.
Dans un essai de 52 semaines chez des sujets atteints de BPCO, les taux ajustés à l’exposition pour tout événement cardiaque indésirable majeur pendant le traitement, y compris les hémorragies du système nerveux central et les affections cérébrovasculaires non fatales, les infarctus du myocarde non fatals, les infarctus du myocarde aigus non fatals et les décès jugés pendant le traitement dus à des événements cardiovasculaires, étaient de 2.2 pour 100 patients-années pour le furoate de fluticasone/umeclidinium/vilanterol 100 mcg/62,5 mcg/100 mcg (n = 4 151), 1,9 pour 100 patients-années pour le furoate de fluticasone/vilanterol 100 mcg/25 mcg (n = 4 134) et 2,2 pour 100 patients-années pour ANORO ELLIPTA (n = 2 070). Des décès en cours de traitement dus à des événements cardiovasculaires sont survenus chez 20 des 4 151 patients (0,54 pour 100 années-patients) recevant le furoate de fluticasone/umeclidinium/vilanterol, 27 des 4 134 patients (0,78 pour 100 années-patients) recevant le furoate de fluticasone/vilanterol et 16 des 2 070 patients (0.94 pour 100 patients-années) recevant ANORO ELLIPTA.
Maladies coexistantes
ANORO ELLIPTA, comme tous les médicaments contenant des amines sympathomimétiques, doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles convulsifs ou une thyrotoxicose et chez ceux qui sont inhabituellement réactifs aux amines sympathomimétiques. Des doses d’albutérol, agoniste des bêta2-adrénorécepteurs apparenté, administrées par voie intraveineuse, ont été rapportées comme aggravant un diabète sucré préexistant et une acidocétose.
Augmentation du glaucome à angle étroit
ANORO ELLIPTA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle étroit. Les prescripteurs et les patients doivent également être attentifs aux signes et symptômes du glaucome aigu à angle étroit (par exemple, douleur ou gêne oculaire, vision trouble, halos visuels ou images colorées en association avec des yeux rouges dus à une congestion conjonctivale et un œdème cornéen). Indiquer aux patients de consulter immédiatement un professionnel de santé si l’un de ces signes ou symptômes se développe.
Augmentation de la rétention urinaire
ANORO ELLIPTA doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de rétention urinaire. Les prescripteurs et les patients doivent être attentifs aux signes et symptômes de rétention urinaire (par exemple, difficulté à uriner, miction douloureuse), en particulier chez les patients présentant une hyperplasie prostatique ou une obstruction du col vésical. Indiquer aux patients de consulter immédiatement un professionnel de santé en cas d’apparition de l’un de ces signes ou symptômes.
Hypokaliémie et hyperglycémie
Les médicaments agonistes bêta-adrénergiques peuvent produire une hypokaliémie significative chez certains patients, éventuellement par le biais d’un shunt intracellulaire, ce qui a le potentiel de produire des effets cardiovasculaires indésirables. La diminution du potassium sérique est généralement transitoire et ne nécessite pas de supplémentation. Les médicaments bêta-agonistes peuvent produire une hyperglycémie transitoire chez certains patients.
Dans 4 essais cliniques d’une durée de 6 mois évaluant ANORO ELLIPTA chez des sujets atteints de BPCO, il n’y a pas eu de preuve d’un effet du traitement sur le glucose ou le potassium sériques.
Information sur le conseil au patient
Conseiller au patient de lire la notice approuvée par la FDA (INFORMATION POUR LE PATIENT et mode d’emploi).
Evénements graves liés à l’asthme
ANORO ELLIPTA n’est pas indiqué pour le traitement de l’asthme. Informez les patients que les ABAP, tels que le vilanterol (l’un des principes actifs d’ANORO ELLIPTA), lorsqu’ils sont utilisés seuls (sans CSI) pour l’asthme, augmentent le risque d’hospitalisation ou de décès lié à l’asthme.
Non pour les symptômes aigus
Informez les patients qu’ANORO ELLIPTA n’est pas destiné à soulager les symptômes aigus de la BPCO et que les doses supplémentaires ne doivent pas être utilisées à cette fin. Conseillez aux patients de traiter les symptômes aigus avec un bêta2-agoniste inhalé à courte durée d’action tel que l’albutérol. Fournissez aux patients un tel médicament et indiquez-leur comment l’utiliser.
Indiquer aux patients de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent l’un des symptômes suivants :
- Diminution de l’efficacité des bêta2-agonistes inhalés à courte durée d’action
- Nécessité d’effectuer plus d’inhalations que d’habitude de bêta2-agonistes inhalés à courte durée d’action
- Diminution significative de la fonction pulmonaire telle que décrite par le médecin
Indiquer aux patients qu’ils ne doivent pas arrêter le traitement par ANORO ELLIPTA sans l’avis du professionnel de santé car les symptômes peuvent réapparaître après l’arrêt du traitement.
Ne pas utiliser d’autres bêta2-agonistes à action prolongée
Instruire les patients de ne pas utiliser d’autres médicaments contenant un ABAP. Les patients ne doivent pas utiliser plus que la dose recommandée d’ANORO ELLIPTA en une prise par jour.
Instruire les patients qui ont pris régulièrement des bêta2-agonistes en inhalation à courte durée d’action de cesser l’utilisation régulière de ces produits et de les utiliser uniquement pour le soulagement symptomatique de symptômes aigus.
Bronchospasme paradoxal
Comme d’autres médicaments inhalés, ANORO ELLIPTA peut provoquer un bronchospasme paradoxal. En cas de bronchospasme paradoxal, indiquer aux patients d’arrêter ANORO ELLIPTA et de contacter immédiatement leur professionnel de santé.
Risques associés au traitement par bêta-agonistes
Informer les patients des effets indésirables associés aux bêta2-agonistes, tels que palpitations, douleurs thoraciques, accélération du rythme cardiaque, tremblements ou nervosité.
Augmentation du glaucome à angle étroit
Instruire les patients à être attentifs aux signes et symptômes du glaucome aigu à angle étroit (par ex, douleur ou gêne oculaire, vision floue, halos visuels ou images colorées en association avec des yeux rouges dus à une congestion conjonctivale et un œdème cornéen). Indiquer aux patients de consulter immédiatement un professionnel de santé si l’un de ces signes ou symptômes se développe.
Augmentation de la rétention urinaire
Instruire les patients à être attentifs aux signes et symptômes de rétention urinaire (par exemple, difficulté à uriner, miction douloureuse). Indiquer aux patients de consulter immédiatement un professionnel de santé si l’un de ces signes ou symptômes se développe.
Les marques commerciales sont détenues par le groupe de sociétés GSK ou font l’objet d’une licence. ANORO ELLIPTA a été développé en collaboration avec Innoviva.
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Anoro Ellipta
Aucune étude de cancérogénicité, de mutagenèse ou d’altération de la fertilité n’a été réalisée avec ANORO ELLIPTA ; cependant, des études sont disponibles pour les composants individuels, l’umeclidinium et le vilanterol, comme décrit ci-dessous.
Umeclidinium
L’umeclidinium n’a produit aucune augmentation liée au traitement de l’incidence des tumeurs dans des études d’inhalation de 2 ans chez le rat et la souris à des doses inhalées allant jusqu’à 137 et 295/200 mcg/kg/jour (mâle/femelle), respectivement (environ 20 et 25/20 fois le MRHDID chez l’adulte sur une base AUC, respectivement).
L’uméclidinium s’est révélé négatif dans les tests de génotoxicité suivants : le test d’Ames in vitro, le test du lymphome de souris in vitro et le test du micronoyau de la moelle osseuse de rat in vivo.
Aucune preuve d’altération de la fertilité n’a été observée chez les rats mâles et femelles à des doses sous-cutanées allant jusqu’à 180 mcg/kg/jour et à des doses inhalées allant jusqu’à 294 mcg/kg/jour, respectivement (environ 100 et 50 fois, respectivement, le MRHDID chez les adultes sur une base AUC).
Vilanterol
Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez la souris, le vilanterol a provoqué une augmentation statistiquement significative des adénomes tubulostromaux ovariens chez les femelles à une dose par inhalation de 29 500 mcg/kg/jour (environ 7 800 fois la MRHDID chez l’adulte sur une base AUC). Aucune augmentation des tumeurs n’a été observée à une dose par inhalation de 615 mcg/kg/jour (environ 210 fois le MRHDID chez l’adulte sur une base AUC).
Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, le vilanterol a provoqué une augmentation statistiquement significative des léiomyomes mésovariens chez les femelles et un raccourcissement de la latence des tumeurs hypophysaires à des doses inhalées supérieures ou égales à 84,4 mcg/kg/jour (supérieures ou égales à environ 20 fois la MRHDID chez l’adulte sur une base AUC). Aucune tumeur n’a été observée à une dose par inhalation de 10,5 mcg/kg/jour (approximativement équivalente à la MRHDID chez l’adulte sur la base de l’AUC).
Ces observations de tumeurs chez les rongeurs sont similaires à celles rapportées précédemment pour d’autres médicaments agonistes bêta-adrénergiques. La pertinence de ces résultats pour l’utilisation humaine n’est pas connue.
Le vilanterol a été testé négatif dans les tests de génotoxicité suivants : le test d’Ames in vitro, le test du micronoyau de la moelle osseuse de rat in vivo, le test de la synthèse non programmée de l’ADN (UDS) de rat in vivo et le test des cellules d’embryon de hamster syrien (SHE) in vitro. Le vilanterol a été testé de manière équivoque dans le test in vitro du lymphome de souris.
Aucun signe d’altération de la fertilité n’a été observé chez les rats mâles et femelles à des doses de vilanterol inhalé allant jusqu’à 31 500 et 37 100 mcg/kg/jour, respectivement (tous deux environ 5 490 fois le MRHDID sur la base de l’AUC).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé du risque
Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation d’ANORO ELLIPTA ou de ses composants individuels, l’umeclidinium et le vilanterol, chez la femme enceinte pour informer d’un risque associé au médicament. (Voir Considérations cliniques.) Dans les études de reproduction chez l’animal, l’umeclidinium administré par inhalation ou par voie sous-cutanée à des rates et des lapines gravides n’a pas été associé à des effets indésirables sur le développement embryofœtal à des expositions environ 50 et 200 fois, respectivement, l’exposition humaine à la dose quotidienne maximale recommandée en inhalation (DQMRI). Le vilanterol administré par inhalation à des rats et des lapins gravides n’a produit aucune anomalie structurelle fœtale à des expositions approximativement 70 fois supérieures à la DMSRH. (Voir Données.)
Le risque estimé d’anomalies congénitales majeures et de fausses couches pour les populations indiquées est inconnu. Dans la population générale américaine, le risque estimé d’anomalies congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 % à 4 % et de 15 % à 20 %, respectivement.
Considérations cliniques
Travail et accouchement
Il n’existe aucune étude humaine évaluant les effets d’ANORO ELLIPTA, de l’umeclidinium ou du vilanterol pendant le travail et l’accouchement. En raison du risque d’interférence des bêta-agonistes avec la contractilité utérine, l’utilisation d’ANORO ELLIPTA pendant le travail doit être limitée aux patientes chez qui les bénéfices l’emportent clairement sur les risques.
Données
Données animales
L’association d’umeclidinium et de vilanterol n’a pas été étudiée chez l’animal en gestation. Des études chez les animaux en gestation ont été menées avec l’umeclidinium et le vilanterol individuellement.
Umeclidinium
Dans des études distinctes sur le développement embryofœtal, des rats et des lapins gravides ont reçu de l’umeclidinium pendant la période d’organogenèse à des doses allant jusqu’à environ 50 et 200 fois le MRHDID, respectivement (sur une base AUC à des doses maternelles par inhalation allant jusqu’à 278 mcg/kg/jour chez le rat et à des doses maternelles sous-cutanées allant jusqu’à 180 mcg/kg/jour chez le lapin). Aucune preuve d’effets tératogènes n’a été observée dans les deux espèces.
Dans une étude de développement périnatal et postnatal chez le rat, les mères ont reçu de l’umeclidinium pendant les périodes de fin de gestation et de lactation, sans preuve d’effets sur le développement de la progéniture à des doses allant jusqu’à environ 26 fois la MRHDID (sur une base AUC à des doses sous-cutanées maternelles allant jusqu’à 60 mcg/kg/jour).
Vilanterol
Dans des études distinctes sur le développement embryofœtal, des rates et des lapines enceintes ont reçu du vilanterol pendant la période d’organogenèse à des doses allant jusqu’à environ 13,000 et 450 fois, respectivement, le MRHDID (sur une base de mcg/m2 à des doses d’inhalation maternelles allant jusqu’à 33 700 mcg/kg/jour chez le rat et sur une base d’ASC à des doses d’inhalation maternelles allant jusqu’à 5 740 mcg/kg/jour chez le lapin). Aucun signe d’anomalies structurelles n’a été observé à quelque dose que ce soit chez les rats ou les lapins jusqu’à environ 70 fois la MRHDID (sur une base AUC à des doses maternelles inhalées jusqu’à 591 mcg/kg/jour chez les lapins). Cependant, des variations du squelette fœtal ont été observées chez les lapins à environ 450 fois le MRHDID (sur la base de l’ASC à des doses maternelles inhalées ou sous-cutanées de 5 740 ou 300 mcg/kg/jour, respectivement). Les variations squelettiques comprenaient une diminution ou une absence d’ossification du centre vertébral cervical et des métacarpes.
Dans une étude de développement périnatal et postnatal chez le rat, les mères ont reçu du vilanterol pendant la fin de la gestation et les périodes de lactation à des doses allant jusqu’à environ 3 900 fois la MRHDID (sur une base mcg/m2 à des doses orales maternelles allant jusqu’à 10 000 mcg/kg/jour). Aucune preuve d’effets sur le développement de la progéniture n’a été observée.
Lactation
Résumé des risques
Il n’y a pas d’information disponible sur la présence d’umeclidinium ou de vilanterol dans le lait maternel, les effets sur l’enfant allaité ou les effets sur la production de lait. L’umeclidinium a été détecté dans le plasma de la progéniture de rates allaitantes traitées par l’umeclidinium, ce qui suggère sa présence dans le lait maternel. (Voir Données.) Les bénéfices de l’allaitement en termes de développement et de santé doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour ANORO ELLIPTA et tout effet indésirable potentiel sur l’enfant allaité de l’umeclidinium ou du vilanterol ou de l’affection maternelle sous-jacente.
Données
L’administration sous-cutanée d’umeclidinium à des rates allaitantes à une dose ≥60 mcg/kg/jour a entraîné un taux quantifiable d’umeclidinium chez 2 des 54 petits, ce qui peut indiquer un transfert d’umeclidinium dans le lait.
Utilisation pédiatrique
ANORO ELLIPTA n’est pas indiqué chez l’enfant. La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Sur la base des données disponibles, aucun ajustement de la posologie d’ANORO ELLIPTA chez les patients gériatriques n’est nécessaire, mais une plus grande sensibilité chez certaines personnes âgées ne peut être exclue.
Les essais cliniques d’ANORO ELLIPTA dans la BPCO ont inclus 2 143 sujets âgés de 65 ans et plus et 478 sujets âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences de réponses entre les personnes âgées et les sujets plus jeunes.
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9) n’ont pas montré d’augmentation pertinente de la Cmax ou de l’ASC, et la liaison protéique ne différait pas non plus entre les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et leurs témoins sains. Les études chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été réalisées .
Insuffisance rénale
Il n’y a pas eu d’augmentation significative de l’exposition à l’umeclidinium ou au vilanterol chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) par rapport aux sujets sains. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale .