EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont discutés plus en détail dans d’autres sections de l’étiquette :
- Augmentation de la mortalité, des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux, et thromboembolie
- Augmentation de la mortalité et/ou du risque de progression tumorale ou de récidive chez les patients atteints de cancer
- Hypertension
- Crises d’épilepsie
- Pure Red Cell Aplasie
- Réactions allergiques graves
- Réactions cutanées graves
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’autres médicaments et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Patients atteints d’insuffisance rénale chronique
Patients adultes
Les effets indésirables ont été déterminés sur la base des données regroupées de 5 études randomisées, contrôlées par comparateur actif d’Aranesp avec un total de 1357 patients (Aranesp 766, époétine alfa 591). La durée médiane d’exposition des patients recevant Aranesp était de 340 jours, 580 patients ayant été exposés pendant plus de 6 mois et 360 pendant plus d’un an. La dose médiane (25e, 75e percentiles) d’Aranesp ajustée au poids était de 0,50 mcg/kg (0,32, 0,81). L’âge médian (intervalle) des patients ayant reçu Aranesp était de 62 ans (18 à 88). Dans le groupe Aranesp, 55% étaient des hommes, 72% étaient blancs, 83% étaient dialysés et 17% n’étaient pas dialysés.
Le tableau 5 liste les effets indésirables survenus chez ≥ 5% des patients traités par Aranesp.
Tableau 5. Effets indésirables survenus chez ≥ 5% des patients atteints d’IRC
| Effet indésirable | Patients traités par Aranesp. (n = 766) | |
| Hypertension | 31% | Dyspnée | 17% |
| Odème périphérique | 17% | |
| Toux | 12% | |
| Hypotension procédurale | 10% | |
| Angine pectorale | 8% | |
| Complications de l’accès vasculaire | 8% | |
| Surcharge liquidienne | 7% | |
| Rash/Erythème | 5% | |
| Trombose du greffon artério-veineux | . thrombose de greffe | 5% |
Les taux d’effets indésirables du traitement par Aranesp étaient similaires à ceux observés avec d’autres érythropoïétines recombinantes dans ces études.
Patients pédiatriques
Les effets indésirables ont été déterminés sur la base des données regroupées de 2 études randomisées et contrôlées . Dans une étude, Aranesp a été administré à 81 patients pédiatriques atteints d’IRC qui présentaient des concentrations d’hémoglobine stables alors qu’ils recevaient auparavant de l’époétine alfa. Dans une seconde étude, Aranesp a été administré à 114 patients pédiatriques anémiques atteints d’IRC, dialysés ou non, pour le traitement initial de l’anémie. Dans ces études, les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec Aranesp étaient l’hypertension et les convulsions. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient l’hypertension, la douleur au site d’injection, l’éruption cutanée et les convulsions. L’administration d’Aranesp a été interrompue en raison d’une douleur au site d’injection chez 2 patients et d’une hypertension chez 3 patients.
Patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie
Les effets indésirables étaient basés sur les données d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo d’Aranesp chez 597 patients (Aranesp 301, placebo 296) atteints de cancer du poumon à petites cellules (CPPC) de stade étendu et recevant une chimiothérapie à base de platine. Tous les patients étaient blancs, 64% étaient des hommes et l’âge médian était de 61 ans (fourchette : 28 à 82 ans) ; 25% de la population étudiée était originaire d’Amérique du Nord, d’Europe occidentale et d’Australie. Les patients ont reçu Aranesp à une dose de 300 µg ou un placebo chaque semaine pendant 4 semaines puis toutes les 3 semaines pendant un total de 24 semaines, et la durée médiane d’exposition était de 19 semaines (plage : 1 à 26 semaines).
Les effets indésirables ont également été basés sur les données de 7 études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, y compris l’étude SCLC décrite ci-dessus, qui ont recruté 2112 patients (Aranesp 1203, placebo 909) atteints d’affections malignes non myéloïdes. La plupart des patients étaient blancs (95 %), de sexe masculin (52 %) et l’âge médian était de 63 ans (fourchette : 18 à 91 ans) ; 73 % de la population étudiée était originaire d’Amérique du Nord, d’Europe occidentale et d’Australie. La posologie et les horaires variaient selon les études, d’une fois par semaine à une fois toutes les 4 semaines, et la durée médiane d’exposition était de 12 semaines (intervalle : 1 à 27 semaines).
Tableau 6. Effets indésirables thrombovasculaires chez les patients recevant une chimiothérapie
| Effet indésirable | Étude sur le CSCL | Toutes les études Placebo.contrôlé Études |
||
| Aranesp (n = 301) |
Placebo (n = 296) |
Aranesp (n = 2888) |
Placebo (n = 1742) |
|
| Effets indésirables thromboemboliques, n (%) | 25 (8.3%) | 13 (4,4%) | 147 (5,1%) | 64 (3.7%) | Artérielle | 9 (3%) | 3 (1 %) | 33 (1,1%) | 11 (0,6%) |
| Infarctus du myocarde | 5 (1,7%) | 0 | 18 (0.6%) | 5 (0,3%) | Vénieux | 16 (5,3%) | 10 (3,4%) | 118 (4,1%) | 55 (3,2%) | Embolie pulmonaire | 5 (1.7%) | 3 (1%) | 43 (1,5%) | 14 (0,8%) | Des troubles cérébrovasculaires* | 14 (4,7%) | 9 (3%) | 38 (1.3%) | 23 (1,3%) |
| * Les « troubles cérébrovasculaires » englobent les hémorragies du SNC et les accidents cérébrovasculaires (ischémiques et hémorragiques). Les événements de cette catégorie peuvent également être inclus dans la rubrique « effets indésirables thromboemboliques ». | ||||
En plus des effets indésirables thrombovasculaires, des douleurs abdominales et des œdèmes sont survenus à une incidence plus élevée chez les patients sous Aranesp par rapport aux patients sous placebo. Parmi toutes les études contrôlées par placebo, les douleurs abdominales (13,2 % vs 9,4 %) et les œdèmes (12,8 % vs 9,7 %) ont été rapportés plus fréquemment chez les patients recevant Aranesp par rapport au groupe placebo. Dans l’étude SCLC, l’incidence des douleurs abdominales (10,3% vs 3,4%) et des œdèmes (5,6% vs 5,1%) chez les patients traités par Aranesp par rapport à ceux recevant le placebo.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-commercialisation d’Aranesp.
Parce que la déclaration des effets indésirables après commercialisation est volontaire et provient d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de causalité avec l’exposition au médicament.
- Crises d’épilepsie
- Aplasie érythrocytaire pure
- Réactions allergiques graves
- Réactions cutanées graves
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité.
Dans les études cliniques, le pourcentage de patients présentant des anticorps contre Aranesp a été examiné à l’aide du test Biacore®. Les sérums de 1501 patients atteints d’IRC et de 1159 patients atteints de cancer ont été testés. Au départ, avant le traitement par Aranesp, des anticorps de liaison ont été détectés chez 59 patients (4%) atteints d’IRC et 36 patients atteints de cancer (3%). Pendant le traitement par Aranesp (intervalle : 22 à 177 semaines), un échantillon de suivi a été prélevé. Un patient supplémentaire atteint d’IRC et 8 patients supplémentaires atteints de cancer ont développé des anticorps capables de fixer Aranesp. Dans deux études portant sur des patients pédiatriques âgés de 2 à 16 ans atteints d’IRC, 20 des 111 patients atteints d’IRC (18 %) et dialysés et 6 des 69 patients (9 %) non dialysés présentaient des anticorps anti-ESA au départ. Au cours du traitement, 4 patients supplémentaires recevant une dialyse et 4 patients supplémentaires ne recevant pas de dialyse ont développé des anticorps capables de se lier à Aranesp.
Aucun des patients ne présentait d’anticorps capables de neutraliser l’activité d’Aranesp ou de l’érythropoïétine endogène au départ ou à la fin de l’étude. Aucune séquelle clinique compatible avec l’érythroblastopénie n’a été associée à la présence de ces anticorps.
L’incidence de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l’incidence observée de la positivité des anticorps (y compris des anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps dirigés contre Aranesp avec l’incidence des anticorps dirigés contre d’autres produits peut être trompeuse.
Les anticorps neutralisants dirigés contre la darbépoétine alfa qui réagissent de manière croisée avec l’érythropoïétine endogène et d’autres ASE peuvent entraîner une érythroblastopénie ou une anémie sévère (avec ou sans autres cytopénies)
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Aranesp (Darbepoetin Alfa)
.