Brilinta

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le ticagrelor et son principal métabolite interagissent de manière réversible avec le récepteur ADP P2Y des plaquettes pour empêcher la transduction du signal et l’activation des plaquettes. Le ticagrelor et son métabolite actif sont approximativement équipotents.

Pharmacodynamique

L’inhibition de l’agrégation plaquettaire (IPA) par le ticagrelor et le clopidogrel a été comparée dans une étude de 6 semaines examinant les effets d’inhibition plaquettaire aigus et chroniques en réponse à 20 μM d’ADP comme agoniste de l’agrégation plaquettaire.

L’apparition de l’IPA a été évaluée au jour 1 de l’étude après des doses de charge de 180 mg de ticagrelor ou 600 mg de clopidogrel. Comme le montre la figure 4, l’IPA était plus élevée dans le groupe ticagrelor à tous les points de temps. L’effet maximal de l’IPA du ticagrelor a été atteint à environ 2 heures, et a été maintenu pendant au moins 8 heures.

Le décalage de l’IPA a été examiné après 6 semaines sous ticagrelor 90 mg deux fois par jour ou clopidogrel 75 mg par jour, toujours en réponse à 20 μM d’ADP.

Comme le montre la figure 5, l’IPA maximale moyenne après la dernière dose de ticagrelor était de 88 % et de 62 % pour le clopidogrel. L’encart de la figure 5 montre qu’après 24 heures, l’IPA dans le groupe ticagrelor (58 %) était similaire à l’IPA dans le groupe clopidogrel (52 %), ce qui indique que les patients qui manquent une dose de ticagrelor maintiendraient tout de même une IPA similaire à l’IPA minimale des patients traités par le clopidogrel. Après 5 jours, l’IPA dans le groupe ticagrelor était similaire à l’IPA dans le groupe placebo. On ne sait pas comment le risque hémorragique ou le risque thrombotique suivent l’IPA, que ce soit pour le ticagrelor ou le clopidogrel.

Figure 4 : Inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire (±SE) après des doses orales uniques de placebo, 180 mg de ticagrelor ou 600 mg de clopidogrel

Figure 5 : Inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire (IPA) après 6 semaines sous placebo, ticagrelor 90 mg deux fois par jour ou clopidogrel 75 mg par jour

La transition du clopidogrel à BRILINTA a entraîné une augmentation absolue de l’IPA de 26.4% et de BRILINTA au clopidogrel a entraîné une diminution absolue de l’IPA de 24,5%. Les patients peuvent passer du clopidogrel à BRILINTA sans interruption de l’effet antiplaquettaire.

Pharmacocinétique

Le ticagrelor présente une pharmacocinétique proportionnelle à la dose, qui est similaire chez les patients et les volontaires sains.

Absorption

BRILINTA peut être pris avec ou sans nourriture. L’absorption du ticagrelor se produit avec un tmax médian de 1,5 h (intervalle 1,0†»4,0). La formation du principal métabolite circulant AR-C124910XX (actif) à partir du ticagrelor se produit avec un tmax médian de 2,5 h (intervalle 1,5-5,0).

La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrelor est d’environ 36% (intervalle 30%-42%). L’ingestion d’un repas riche en graisses n’a eu aucun effet sur la Cmax du ticagrelor, mais a entraîné une augmentation de 21 % de l’ASC. La Cmax de son principal métabolite a été diminuée de 22% sans modification de l’ASC.

BRILINTA sous forme de comprimés écrasés mélangés à de l’eau, administrés par voie orale ou par sonde nasogastrique dans l’estomac, est bioéquivalent aux comprimés entiers (ASC et Cmax comprises entre 80 et 125% pour le ticagrelor et l’AR-C124910XX) avec un tmax médian de 1,0 heure (intervalle 1,0 †» 4,0) pour le ticagrelor et de 2,0 heures (intervalle 1.0 †» 8,0) pour AR-C124910XX.

Distribution

Le volume de distribution du ticagrelor à l’état d’équilibre est de 88 L. Le ticagrelor et le métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (>99%).

Métabolisme

CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du ticagrelor et de la formation de son principal métabolite actif. Le ticagrelor et son principal métabolite actif sont des substrats et des inhibiteurs faibles de la P-glycoprotéine. L’exposition systémique au métabolite actif représente environ 30 à 40 % de l’exposition au ticagrelor.

Excrétion

La principale voie d’élimination du ticagrelor est son métabolisme hépatique. Lorsque du ticagrelor radiomarqué est administré, la récupération moyenne de la radioactivité est d’environ 84% (58% dans les fèces, 26% dans les urines). Les taux de récupération du ticagrelor et du métabolite actif dans l’urine étaient tous deux inférieurs à 1 % de la dose. La principale voie d’élimination du principal métabolite du ticagrelor est très probablement la sécrétion biliaire. La t moyenne est d’environ 7 heures pour le ticagrelor et de 9 heures pour le métabolite actif.

Populations spécifiques

Les effets de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de l’insuffisance rénale et de l’insuffisance hépatique légère sur la pharmacocinétique du ticagrelor sont présentés dans la figure 6. Les effets sont modestes et ne nécessitent pas d’ajustement de la dose.

Patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, l’ASC et la Cmax de BRILINTA 90 mg administré un jour sans dialyse étaient respectivement 38% et 51% plus élevées, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Une augmentation similaire de l’exposition a été observée lorsque BRILINTA a été administré immédiatement avant la dialyse, ce qui montre que BRILINTA n’est pas dialysable. L’exposition du métabolite actif a augmenté dans une moindre mesure. L’effet IPA de BRILINTA était indépendant de la dialyse chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale et similaire à celui des adultes en bonne santé ayant une fonction rénale normale.

Figure 6 : Impact des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique du ticagrelor

Effets des autres médicaments sur BRILINTA

CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du ticagrelor et de la formation de son principal métabolite actif. Les effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du ticagrelor sont présentés dans la figure 7 sous forme de variation par rapport au ticagrelor administré seul (test/référence). Les inhibiteurs forts du CYP3A (par exemple, le kétoconazole, l’itraconazole et la clarithromycine) augmentent considérablement l’exposition au ticagrelor. Les inhibiteurs modérés du CYP3A ont des effets moindres (par exemple, le diltiazem). Les inducteurs du CYP3A (par exemple, la rifampicine) réduisent considérablement les taux sanguins de ticagrelor. Les inhibiteurs de la P-gp (par exemple, la ciclosporine) augmentent l’exposition au ticagrelor.

La co-administration de 5 mg de morphine intraveineuse avec une dose de charge de 180 mg de ticagrelor a diminué l’exposition moyenne observée au ticagrelor jusqu’à 25 % chez les adultes sains et jusqu’à 36 % chez les patients atteints de SCA subissant une ICP. Le Tmax a été retardé de 1 à 2 heures. L’exposition du métabolite actif a diminué dans une mesure similaire. La co-administration de morphine n’a pas retardé ou diminué l’inhibition plaquettaire chez les adultes sains. L’agrégation plaquettaire moyenne était plus élevée jusqu’à 3 heures après la dose de charge chez les patients atteints de SCA coadministrés avec de la morphine.

La coadministration de fentanyl intraveineux avec une dose de charge de 180 mg de ticagrelor chez les patients atteints de SCA subissant une ICP a entraîné des effets similaires sur l’exposition au ticagrelor et l’inhibition plaquettaire.

Figure 7 : Effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique du ticagrelor

Effets de BRILINTA sur d’autres médicaments

Les études de métabolisme in vitro démontrent que le ticagrelor et son principal métabolite actif sont des inhibiteurs faibles du CYP3A4, des activateurs potentiels du CYP3A5 et des inhibiteurs du transporteur P-gp. Il a été démontré que le ticagrelor et l’AR-C124910XX n’ont pas d’effet inhibiteur sur l’activité des CYP1A2, CYP2C19 et CYP2E1 humains. Pour les effets spécifiques in vivo sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l’atorvastatine, de l’éthinylestradiol, du lévonorgesterol, du tolbutamide, de la digoxine et de la ciclosporine, voir la figure 8.

Figure 8 : Impact de BRILINTA sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

.administrés – Illustration

Pharmacogénétique

Dans une sous-cohorte d’étude génétique de PLATO, le taux d’événements CV thrombotiques dans le bras BRILINTA ne dépendait pas du statut de perte de fonction du CYP2C19.

Etudes cliniques

Syndromes coronariens aigus et prévention secondaire après infarctus du myocarde

PLATO

PLATO (NCT00391872) était une étude randomisée en double aveugle comparant BRILINTA (N=9333) au clopidogrel (N=9291), tous deux administrés en association avec de l’aspirine et un autre traitement standard, chez des patients atteints de syndromes coronariens aigus (SCA), qui se sont présentés dans les 24 heures suivant l’apparition de l’épisode le plus récent de douleurs ou de symptômes thoraciques. Le critère d’évaluation principal de l’étude était le composite de la première survenue d’un décès cardiovasculaire, d’un infarctus non fatal (à l’exclusion de l’infarctus silencieux) ou d’un accident vasculaire cérébral non fatal.

Les patients qui avaient déjà été traités par le clopidogrel pouvaient être recrutés et randomisés pour l’un ou l’autre des traitements de l’étude. Les patients ayant déjà subi une hémorragie intracrânienne, un saignement gastro-intestinal au cours des 6 derniers mois, ou présentant une diathèse hémorragique ou un trouble de la coagulation connus étaient exclus. Les patients prenant des anticoagulants ont été exclus de la participation et les patients qui ont développé une indication d’anticoagulation pendant l’essai ont été arrêtés de prendre le médicament à l’étude. Les patients pouvaient être inclus s’il y avait une intention de gérer le SCA de manière médicale ou invasive, mais la randomisation des patients n’était pas stratifiée en fonction de cette intention.

Tous les patients randomisés pour BRILINTA ont reçu une dose de charge de 180 mg suivie d’une dose d’entretien de 90 mg deux fois par jour. Les patients du bras clopidogrel ont été traités par une dose de charge initiale de 300 mg de clopidogrel, si un traitement par clopidogrel n’avait pas déjà été administré. Les patients subissant une ICP pouvaient recevoir une dose supplémentaire de 300 mg de clopidogrel à la discrétion de l’investigateur. Une dose d’entretien quotidienne d’aspirine de 75 à 100 mg était recommandée, mais des doses d’entretien plus élevées d’aspirine étaient autorisées selon le jugement local. Les patients ont été traités pendant au moins 6 mois et jusqu’à 12 mois.

Les patients de l’étudePLATO étaient majoritairement des hommes (72 %) et des personnes de race blanche (92 %). Environ 43% des patients étaient >65 ans et 15% étaient >75 ans. L’exposition médiane au médicament étudié était de 276 jours. Environ la moitié des patients ont reçu du clopidogrel avant l’étude et environ 99% des patients ont reçu de l’aspirine à un moment donné pendant PLATO. Environ 35 % des patients recevaient une statine au début de l’étude et 93 % ont reçu une statine à un moment donné pendant PLATO.

Le tableau 7 présente les résultats de l’étude pour le critère composite primaire et la contribution de chaque composante au critère primaire. Des analyses distinctes du critère secondaire sont présentées pour la survenue globale de décès CV, d’IM et d’AVC et la mortalité globale.

Tableau 7 : Patients avec événements de résultat (PLATO)

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	BRILINTA* N=9333	Clopidogrel N=9291	Hazard Ratio (95% CI)	p-value
	Evénements / 1000 années-patients	Evénements / 1000 années-patients
Composé de décès CV, IM ou AVC	111	131	0.84 (0,77. 0,92)	0,0003
Mortalité CV	32	43	0.74
Infarctus non fatal	64	76	0,84
Accident vasculaire cérébral non fatal	15	12	1.24		Parties secondaires†				Décès par CV	45	57	0,79 (0,69,0,91)	0.0013
MI‡	65	76	0,84 (0,75,0,95)	0,0045
Accident vasculaire cérébral‡	16	14	1,17(0,91. 1.52)	0,22
Mortalité toutes causes	51	65	0,78 (0,69. 0,89)	0,0003
*Dosé à 90 mg bid. †Note : les taux de premiers événements pour les composantes décès CV, IM et AVC sont les taux réels de premiers événements pour chaque composante et ne s’additionnent pas au taux global d’événements du critère composite. ‡ Y compris les patients qui auraient pu avoir d’autres événements non fatals ou qui sont décédés.

La courbe de Kaplan-Meier (figure 9) montre le délai de première occurrence du critère composite primaire de décès CV, d’IM non fatal ou d’AVC non fatal dans l’ensemble de l’étude.

Figure 9 : Délai de survenue du décès CV, de l’IM ou de l’AVC (PLATO)

Les courbes se séparent à 30 jours et continuent de diverger tout au long de la période de traitement de 12 mois (RRR 16%).

Parmi les 11 289 patients ayant subi une ICP et recevant un stent quelconque au cours de l’étude PLATO, le risque de thrombose de stent était plus faible (1,3 % pour les patients jugés  » certains « ) qu’avec le clopidogrel (1,9 %) (HR 0,67, IC 95 % 0,50-0,91 ; p=0,009). Les résultats étaient similaires pour les stents à élution médicamenteuse et les stents en métal nu.

Un large éventail de différences démographiques, de médicaments concomitants de base et d’autres traitements ont été examinés pour leur influence sur les résultats. Certaines d’entre elles sont présentées dans la figure 10. Ces analyses doivent être interprétées avec prudence, car les différences peuvent refléter le jeu du hasard parmi un grand nombre d’analyses. La plupart des analyses montrent des effets cohérents avec les résultats globaux, mais il y a deux exceptions : un constat d’hétérogénéité par région et une forte influence de la dose d’entretien d’aspirine. Celles-ci sont examinées plus loin.

La plupart des caractéristiques présentées sont des caractéristiques de base, mais certaines reflètent des déterminations post-randomisation (par ex, la dose d’entretien d’aspirine, le recours à l’ICP).

Figure 10 : Analyses de sous-groupes de (PLATO)

Note : L’illustration ci-dessus présente les effets dans divers sous-groupes dont la plupart sont des caractéristiques de base et dont la plupart ont été pré-spécifiés. Les limites de confiance à 95 % qui sont indiquées ne tiennent pas compte du nombre de comparaisons effectuées et ne reflètent pas l’effet d’un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L’homogénéité ou l’hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être sur-interprétée.

Différences régionales

Les résultats dans le reste du monde comparés aux effets en Amérique du Nord (États-Unis et Canada) montrent un effet plus faible en Amérique du Nord, numériquement inférieur au contrôle et entraîné par le sous-ensemble américain. Le test statistique pour la comparaison États-Unis/non-États-Unis est statistiquement significatif (p=0,009), et la même tendance est présente pour les décès d’origine cardiovasculaire et les infarctus non mortels. Les résultats individuels et les valeurs p nominales, comme toutes les analyses de sous-ensembles, doivent être interprétés avec prudence, et ils pourraient représenter des résultats fortuits. La cohérence des différences dans les composantes de la mortalité CV et de l’IM non fatal, cependant, soutient la possibilité que le résultat soit fiable.

Une grande variété de différences de base et de procédures entre les États-Unis et les autres pays (y compris la gestion invasive prévue par rapport à la gestion médicale planifiée, l’utilisation d’inhibiteurs GPIIb/IIIa, l’utilisation de stents à élution de médicaments par rapport à ceux à métal nu) ont été examinées. Les stents à métal nu) ont été examinés pour voir s’ils pouvaient expliquer les différences régionales, mais à une exception près, la dose d’entretien d’aspirine, ces différences ne semblaient pas conduire à des différences dans les résultats.

Dose d’aspirine

Le protocole PLATO laissait le choix de la dose d’entretien d’aspirine à l’investigateur et les modèles d’utilisation étaient différents dans les sites américains des sites hors des États-Unis. Environ 8% des investigateurs non américains ont administré des doses d’aspirine supérieures à 100 mg, et environ 2% des doses supérieures à 300 mg. Aux États-Unis, 57 % des patients ont reçu des doses supérieures à 100 mg et 54 % des doses supérieures à 300 mg. Les résultats globaux étaient en faveur de BRILINTA lorsqu’il était utilisé avec des doses d’entretien faibles (≤100 mg) d’aspirine, et les résultats analysés par dose d’aspirine étaient similaires aux États-Unis et ailleurs. La figure 10 montre les résultats globaux par dose médiane d’aspirine. La figure 11 montre les résultats par région et par dose.

Figure 11 : Mortalité CV, MI, AVC par dose d’aspirine d’entretien aux États-Unis et hors des États-Unis (PLATO)

Comme toute analyse de sous-ensemble non planifiée, notamment celle où la caractéristique n’est pas une véritable caractéristique de base (mais peut être déterminée par la pratique habituelle de l’investigateur), les analyses ci-dessus doivent être traitées avec prudence. Il est toutefois notable que la dose d’aspirine prédit le résultat dans les deux régions avec un schéma similaire, et que le schéma est similaire pour les deux principales composantes du critère d’évaluation primaire, le décès CV et l’IM non fatal.

Malgré la nécessité de traiter ces résultats avec prudence, il semble y avoir de bonnes raisons de limiter la dose d’entretien d’aspirine accompagnant le ticagrelor à 100 mg. Des doses plus élevées n’ont pas de bénéfice établi dans le contexte du SCA, et il y a de fortes raisons de penser que l’utilisation de telles doses réduit l’efficacité de BRILINTA.

PEGASUS

L’étude PEGASUS TIMI-54 (NCT01225562) était une étude de 21 162 patients, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles. Deux doses de ticagrelor, soit 90 mg deux fois par jour, soit 60 mg deux fois par jour, administrées conjointement avec 75-150 mg d’aspirine, ont été comparées à un traitement par aspirine seule chez des patients ayant des antécédents d’infarctus. Le critère d’évaluation principal était le composite de la première survenue d’un décès d’origine cardiovasculaire, d’un infarctus non fatal et d’un accident vasculaire cérébral non fatal. La mort CV et la mortalité toutes causes confondues ont été évaluées comme critères secondaires.

Les patients pouvaient participer s’ils étaient âgés de ≥50 ans, avec un antécédent d’IM 1 à 3 ans avant la randomisation, et présentaient au moins l’un des facteurs de risque suivants pour les événements cardiovasculaires thrombotiques : âge ≥65 ans, diabète sucré nécessitant un traitement médicamenteux, au moins un autre IM antérieur, preuve d’une coronaropathie multivaisseaux, ou clairance de la créatinine <60 ml/min. Les patients pouvaient être randomisés indépendamment de leur traitement antérieur par un bloqueur des récepteurs de l’ADP ou d’une interruption du traitement. Les patients nécessitant ou devant nécessiter une dialyse rénale pendant l’étude étaient exclus. Les patients ayant déjà subi une hémorragie intracrânienne, une hémorragie gastro-intestinale au cours des 6 derniers mois, ou présentant une diathèse hémorragique ou un trouble de la coagulation connus étaient exclus. Les patients prenant des anticoagulants ont été exclus de la participation et les patients qui ont développé une indication d’anticoagulation pendant l’essai ont été arrêtés. Un petit nombre de patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ont été inclus. Sur la base d’informations externes à PEGASUS, 102 patients ayant des antécédents d’AVC (dont 90 ont reçu le médicament de l’étude) ont été interrompus de manière anticipée et aucun autre patient de ce type n’a été recruté.

Les patients ont été traités pendant au moins 12 mois et jusqu’à 48 mois, avec une durée médiane de suivi de 33 mois.

Les patients étaient principalement des hommes (76%) de race blanche (87%) avec un âge moyen de 65 ans, et 99,8% des patients ont reçu un traitement antérieur à l’aspirine. Voir le tableau 8 pour les principales caractéristiques de base.

Tableau 8 : Caractéristiques de base (PEGASUS)

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Démographique	% de patients
< 65 ans	45%
Diabète	32%
Multivaisseaux	59%
Histoire de > 1 infarctus	17%
Maladie rénale chronique nonstade terminal de l’insuffisance rénale	19%
Stent	80%
Traitement antérieur par inhibiteur de plaquettes P2Y12	89%
Traitement hypolipidémiant	94 %

La courbe de Kaplan-Meier (figure 12) montre le délai avant la première apparition du critère composite primaire de décès CV, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal.

Figure 12 : Délai de survenue du décès CV, de l’IM ou de l’AVC (PEGASUS)

Ti = Ticagrelor BID, IC = Intervalle de confiance ; HR = rapport des risques ; KM = Kaplan-Meier ; N = nombre de patients.

Les schémas de 60 mg et 90 mg de BRILINTA en association avec l’aspirine étaient tous deux supérieurs à l’aspirine seule pour réduire l’incidence des décès d’origine CV, des IDM ou des AVC. Les réductions absolues du risque pour BRILINTA associé à l’aspirine par rapport à l’aspirine seule étaient de 1,27 % et de 1,19 % pour les schémas de 60 et 90 mg, respectivement. Bien que les profils d’efficacité des deux schémas soient similaires, la dose la plus faible présentait des risques plus faibles de saignement et de dyspnée.

Le tableau 9 présente les résultats du schéma 60 mg plus aspirine par rapport à l’aspirine seule.

Tableau 9 : Incidences du critère composite primaire, des composants du critère composite primaire, et des critères d’évaluation secondaires (PEGASUS)

	BRILINTA* N=7045	Placebo N=7067	HR (95% CI)	p-value
	Evénements / 1000 années-patients	Evénements / 1000 années-patients
Temps avant le premier décès CV, IM ou AVC†	26	31	0.84 (0,74. 0,95)	0,0043
Mortalité CV‡§	9	11	0.83 (0,68. 1,01)
Infarctus du myocarde§	15	18	0.84 (0,72. 0,98)
Accident vasculaire cérébral§	5	7	0,75 (0,57.0.98)
Mortalité toutes causes‡	16	18	0,89 (0,76. 1.04)
CI = Intervalle de confiance ; CV = Cardiovasculaire ; HR = Hazard ratio ; MI = Infarctus du myocarde ; N = Nombre de patients. *60 mg BID †Primaire critère composite ‡Conclusions secondaires §Le taux d’événements pour les composantes décès CV, MI et AVC est calculé à partir du nombre réel de premiers événements pour chaque composante.

Dans PEGASUS, la réduction du risque relatif (RRR) pour le critère composite de 1 à 360 jours (RRR de 17%) et de 361 jours et plus (RRR de 16%) était similaire.

L’effet du traitement par BRILINTA 60 mg par rapport à l’aspirine est apparu similaire dans la plupart des sous-groupes prédéfinis, voir figure 13.

Figure 13 : Analyses de sous-groupes de ticagrelor 60 mg (PEGASUS)

Note : L’illustration ci-dessus présente les effets dans divers sous-groupes qui sont tous des caractéristiques de base et dont la plupart ont été pré-spécifiés. Les limites de confiance à 95 % qui sont indiquées ne tiennent pas compte du nombre de comparaisons effectuées et ne reflètent pas l’effet d’un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L’homogénéité ou l’hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être sur-interprétée.

Maladie coronarienne mais pas d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus du myocarde antérieur

THEMIS

L’étude THEMIS (NCT01991795) était une étude en double aveugle, en groupes parallèles, dans laquelle 19,220 patients atteints de coronaropathie et de diabète de type 2 (DT2), mais sans antécédents d’infarctus ou d’accident vasculaire cérébral, ont été randomisés pour recevoir BRILINTA deux fois par jour ou un placebo, sur un fond de 75-150 mg d’aspirine. Le critère d’évaluation principal était le composite de la première survenue d’un décès d’origine cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde ou d’un accident vasculaire cérébral. La mort CV, l’IM, l’accident vasculaire cérébral ischémique et la mort toutes causes confondues ont été évalués comme critères secondaires.

Les patients étaient éligibles pour participer s’ils étaient âgés de ≥ 50 ans avec une coronaropathie, définie par des antécédents d’ICP ou de CABG, ou une preuve angiographique d’une sténose de la lumière ≥ 50 % d’au moins une artère coronaire et un DT2 traité depuis au moins 6 mois par un médicament hypoglycémiant. Les patients ayant déjà subi une hémorragie intracérébrale, un saignement gastro-intestinal au cours des 6 derniers mois, une diathèse hémorragique connue et un trouble de la coagulation étaient exclus. Les patients prenant des anticoagulants ou des antagonistes des récepteurs de l’ADP ont été exclus de la participation, et les patients qui ont développé une indication pour ces médicaments pendant l’essai ont été interrompus du médicament à l’étude.

Les patients ont été traités pendant une médiane de 33 mois et jusqu’à 58 mois.

Les patients étaient principalement des hommes (69%) avec un âge moyen de 66 ans. Au départ, 80 % avaient des antécédents de revascularisation des artères coronaires ; 58 % avaient subi une ICP, 29 % un CABG et 7 % les deux. La proportion de patients étudiés aux États-Unis était de 12 %. Les patients de THEMIS présentaient une coronaropathie établie et d’autres facteurs de risque qui les exposaient à un risque cardiovasculaire plus élevé ; voir le tableau 10.

Tableau 10 : Facteurs de risque de base (THEMIS)

Facteur de risque	%. Patients
Diabète sucré de type 2	100%
Hypertension	92%	Dyslipidémie	87%	Multi-vaisseaux	62%
L’obésité	43%
L’insuffisance cardiaque	16%	Le tabagisme actuel	11%
La néphropathie chronique	. maladie rénale	9%

BRILINTA était supérieur au placebo dans la réduction de l’incidence des décès CV, d’infarctus ou d’accident vasculaire cérébral. L’effet sur le critère composite a été déterminé par les composantes individuelles MI et AVC ; voir tableau 11.

Tableau 11 : Critère composite primaire, composantes du critère primaire, et critères d’évaluation secondaires (THEMIS)

	BRILINTA N=9619	Placebo N=9601	HR (IC 95%)	p-value
	Evénements / 1000 années-patients	Evénements / 1000 années-patients
Temps avant le premier décès CV, IM ou AVC*	24	27	0.90 (0,81. 0,99)	0,04
Mortalité CV†	12	11	1.02 (0,88. 1,18)
Infarctus du myocarde†	9	11	0,84 (0,71. 0,98)
Accident vasculaire cérébral†	6	7	0.82 (0,67. 0,99)
Paramètres secondaires
Mortalité par CV	12	11	1.02 (0,88. 1,18)
Infarctus du myocarde	9	11	0,84 (0,71.0.98)
Accident ischémique cérébral	5	6	0,80 (0,64. 0,99)
Mortalité toutes causes confondues	18	19	0.98 (0,87. 1,10)
CI = Intervalle de confiance ; CV = Cardiovasculaire ; HR = Hazard ratio ; MI = Infarctus du myocarde. *Primaire †Le taux d’événements pour les composantes décès CV, MI et AVC est calculé à partir du nombre réel de premiers événements pour chaque composante.

La courbe de Kaplan-Meier (figure 14) montre le délai avant la première occurrence du critère composite primaire de décès CV, d’IM ou d’AVC.

Figure 14 : Délai de survenue du décès CV, de l’IDM ou de l’AVC (THEMIS)

T = Ticagrelor ; P = Placebo ; N = Nombre de patients.

L’effet du traitement par BRILINTA est apparu similaire dans les sous-groupes de patients, voir la figure 15.

Figure 15 : Analyses de sous-groupes du ticagrelor (THEMIS)

Note : L’illustration ci-dessus présente les effets dans divers sous-groupes qui sont tous des caractéristiques de base. Les limites de confiance à 95 % qui sont indiquées ne tiennent pas compte du nombre de comparaisons effectuées et ne reflètent pas l’effet d’un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L’homogénéité ou l’hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être sur-interprétée.