ELAINE KOZIARJORDAN, 62 ans, reçoit un médicament expérimental dans le cadre d’un essai clinique auquel elle va participer pendant deux ans. – PHOTO DE VALERIE BOGLE
Lorsque le cancer du poumon pour lequel Elaine Koziar-Jordan a été traitée avec succès en 2010 est revenu trois ans plus tard, elle a d’abord bien répondu à la chimiothérapie. Mais en 2016, son cancer est revenu, et elle a appris qu’il s’était propagé à son cerveau et à plusieurs ganglions lymphatiques près de ses poumons. Ses médecins du H. Lee Moffitt Cancer Center de Tampa, en Floride, ont déterminé qu’un autre traitement de chimiothérapie n’était pas une option.
Mais Koziar-Jordan a eu de la chance car, pendant qu’elle luttait contre son cancer, des scientifiques du monde entier développaient de nouvelles formes d’immunothérapie – des médicaments qui peuvent entraîner le système immunitaire à reconnaître et à éliminer les tumeurs. Et ils mettaient en place des essais cliniques de traitements combinés innovants conçus pour contrecarrer la croissance des tumeurs pulmonaires en les attaquant sous de nombreux angles différents.
Koziar-Jordan a été acceptée dans l’un de ces essais en novembre 2017. Une fois par mois, elle reçoit une perfusion d’un médicament qui bloque la PD-1, une protéine qui permet normalement au cancer de se cacher du système immunitaire. Parallèlement à ce traitement, elle prend quatre capsules par jour d’un médicament expérimental appelé antagoniste du récepteur A2a de l’adénosine. Ce médicament est conçu pour inhiber une substance chimique produite par les cellules cancéreuses qui aide les tumeurs à échapper à la détection immunitaire.
Après les premiers mois de Koziar-Jordan sous traitement expérimental, ses scanners montraient déjà un rétrécissement significatif du cancer.
Elle était aux prises avec une toux chronique et des problèmes de déglutition à cause d’une tumeur qui se trouvait près de son œsophage, mais ces symptômes ont disparu. « Un jour, je me suis réveillée et je ne toussais plus toute la journée », raconte Koziar-Jordan, une cadre en ressources humaines retraitée de 62 ans. « C’était un tel soulagement ». Les métastases cérébrales de Mme Koziar-Jordan ont été traitées avec succès par radiothérapie. Elle prévoit de rester dans l’essai médicamenteux pendant deux ans.
L’immunothérapie n’est qu’un des nombreux nouveaux choix qui ont révolutionné le traitement du cancer du poumon avancé au cours des dernières années. En plus des médicaments qui inhibent les « points de contrôle » immunitaires tels que PD-1, les outils de traitement du cancer du poumon comprennent maintenant des médicaments ciblés qui s’attaquent aux anomalies génétiques présentes dans les tumeurs. À mesure que les oncologues en apprennent davantage sur la façon d’adapter les traitements aux patients les plus susceptibles d’y répondre, et que les approches combinées commencent à gagner du terrain, il devient de plus en plus possible pour de nombreux patients de garder le cancer du poumon sous contrôle pendant de nombreuses années, voire d’être guéris de la maladie.
« Lorsque la résistance au traitement se développe, les patients peuvent passer à d’autres modalités comme l’immunothérapie », explique Scott Antonia, M.D., Ph.D., président du département d’oncologie thoracique à Moffitt. « Nous voyons un nombre croissant de personnes qui sont des survivants à très long terme. »
Plus de 234 000 cas de cancer du poumon devraient être diagnostiqués cette année aux États-Unis, et c’est la principale cause de décès par cancer, selon l’American Cancer Society. Environ 80 à 85 % des diagnostics sont des cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC), et les autres sont des cancers du poumon à petites cellules.
Parce que le cancer du poumon provoque rarement des symptômes avant d’avoir atteint un stade avancé, il est fréquent que la maladie se soit déjà propagée au moment où elle est diagnostiquée. Environ la moitié des patients ont un cancer métastatique au moment du diagnostic initial, estime Howard (Jack) West, M.D., directeur médical des programmes d’oncologie thoracique et d’oncologie génito-urinaire au Swedish Cancer Institute de Seattle.
TARGER LES GENES DE LA TOMBE
Les endroits où le cancer du poumon se propage le plus souvent sont les glandes surrénales, les os, le cerveau et le foie, selon le National Cancer Institute. « Le premier soupçon de cancer du poumon est souvent des symptômes liés à la propagation de la maladie, tels que l’essoufflement et la toux, ou des symptômes systémiques comme la faiblesse et la perte de poids », explique le Dr West.
Les patients diagnostiqués avec un cancer du poumon avancé commenceront souvent par être traités par chimiothérapie et/ou radiothérapie. Les patients qui sont au stade 3 de la maladie – ce qui signifie que leur cancer est largement confiné aux poumons et aux ganglions lymphatiques voisins – peuvent se voir prescrire des médicaments de chimiothérapie, tels que le cisplatine ou le carboplatine, souvent en même temps qu’une radiothérapie, suivie d’une immunothérapie. Une intervention chirurgicale pour enlever les tumeurs pulmonaires peut également être recommandée. Les patients atteints d’un cancer du poumon de stade 4, ou métastatique, se voient souvent prescrire une chimiothérapie comme premier traitement. Le traitement initial comporte généralement 4 à 6 cycles.
Une avancée majeure au cours des dernières années a été l’introduction de traitements contre le cancer du poumon qui ciblent des mutations tumorales spécifiques ou d’autres aberrations, notamment les gènes EGFR, ALK, ROS1 et BRAF 600E. Ces mutations peuvent être diagnostiquées à l’aide de tests génétiques effectués sur des échantillons de tumeurs – un exercice désormais courant pour déterminer la meilleure stratégie thérapeutique. « Nous pouvons commander des tests pour des moteurs moléculaires spécifiques tels que EGFR, ALK et autres, et espérer obtenir des résultats dans les trois à cinq jours », explique M. West. « Cela nous permet de prendre une décision sur le meilleur traitement de première ligne dans la semaine qui suit le diagnostic. »
On estime que 10 % des patients atteints de CBNPC présentent des mutations de l’EGFR. Plusieurs médicaments ont été approuvés pour cibler cette anomalie, notamment Tarceva (erlotinib) et Iressa (gefitinib).
La compréhension croissante de l’EGFR a donné naissance à des médicaments qui ciblent des sous-ensembles spécifiques de patients présentant des variations de la mutation qui diminuent leur probabilité de répondre aux traitements ciblés.
Par exemple, le Tagrisso (osimertinib) a été approuvé par la Food and Drug Administration pour le traitement de première ligne des patients présentant des mutations de sensibilité à l’EGFR et de résistance à l’EGFR T790M, qui augmentent la probabilité que les patients ne répondent pas aux traitements plus anciens. Dans un essai clinique pivot, les patients prenant le médicament présentaient un risque de progression ou de décès inférieur de 54 % à celui des patients prenant des traitements standard.
En janvier 2018, le médicament Gilotrif (afatinib), initialement approuvé en 2013 pour traiter certains patients atteints de CBNPC métastatique, a obtenu une approbation supplémentaire pour traiter les patients présentant des mutations rares de l’EGFR connues sous les noms de L861Q, G719X et S768I. Le taux de réponse objective au médicament dans un essai de phase 3 était de 66 %, et plus de la moitié des patients ont continué à répondre au médicament pendant plus d’un an.
« Ces mutations sont rares, mais nous les voyons », dit West. « Dans le passé, nous n’avions pas une idée précise de ce qu’il fallait faire pour ces patients. Maintenant, nous avons des options que nous n’avions pas auparavant, et les traitements peuvent faire une grande différence pour eux. »
Réveiller le système immunitaire
Environ 3 % des patients atteints de CBNPC présentent ce que l’on appelle des réarrangements génétiques, qui ne sont pas des mutations mais plutôt des anomalies chromosomiques. L’un de ces réarrangements, ALK, peut être traité par des médicaments tels que Alecensa (alectinib), Zykadia (ceritinib) et Xalkori (crizotinib). ROS1, un autre réarrangement du CPNPC, est plus fréquent chez les personnes qui n’ont jamais fumé. Le Xalkori a été approuvé pour traiter le CBNPC métastatique ROS1-positif en 2016. Les effets secondaires des traitements ciblés peuvent être similaires à ceux de la chimiothérapie, notamment les nausées, la fatigue et les éruptions cutanées.
L’immunothérapie est devenue une option populaire pour les patients qui progressent après avoir reçu des médicaments ciblés ou des traitements plus anciens. Deux inhibiteurs PD-1, Opdivo (nivolumab) et Keytruda (pembrolizumab), sont approuvés pour le traitement du CBNPC, tout comme les inhibiteurs PD-L1, Tecentriq (atezolizumab) et Imfinzi (durvalumab). Dans un essai rapporté en 2017, 16 % des patients prenant Opdivo ont survécu au-delà de cinq ans avec leur maladie – soit quatre fois le taux de survie généralement observé avec la chimiothérapie.
Keytruda est approuvé à la fois pour le traitement de deuxième ligne des patients atteints de CBNPC métastatique et pour le traitement de première ligne en association avec les médicaments de chimiothérapie pemetrexed et carboplatine. Dans l’essai qui a conduit à l’approbation du traitement combiné, 55 % des patients ont eu une réponse partielle ou mieux, contre seulement 29 % des patients prenant la chimiothérapie seule.
Les effets secondaires des médicaments d’immunothérapie comprennent la fatigue, les nausées et l’essoufflement. Dans l’essai de chimiothérapie combinée au Keytruda, certains patients ont développé des lésions rénales, mais seulement 10 % des patients ont présenté des effets secondaires suffisamment graves pour les obliger à arrêter le traitement.
Il existe de multiples essais cliniques en cours combinant différentes approches pour attaquer le cancer du poumon. Par exemple, Opdivo est testé avec un autre médicament d’immunothérapie, Yervoy (ipilimumab), qui cible le récepteur de point de contrôle CTLA-4. Dans un essai publié récemment, le taux de réponse global à cette association était de 25 %, contre 11 % pour Opdivo seul. Dans un autre essai, le Keytruda est associé à un inhibiteur de l’EGFR appelé Portrazza (necitumumab). Cette combinaison a produit un taux de réponse global de 29,4 pour cent dans un essai précoce.
Les combinaisons peuvent aider les patients atteints de cancer du poumon qui ne répondent pas aux traitements actuels ou qui y deviennent résistants. « Le cancer est capable de se développer et de se propager dans le corps parce qu’il s’adapte de différentes manières pour se cacher du système immunitaire », explique Rachel Sanborn, M.D., oncologue médicale au Providence Cancer Institute à Portland, Oregon. « L’avenir est aux combinaisons de thérapies immunitaires. Je pense que nous verrons des avancées drastiques au cours des 10 prochaines années. »
Darcy White, l’une des patientes de Sanborn, reçoit Opdivo avec une radiation à haute dose. Le NSCLC de White a été diagnostiqué en 2009 et a été initialement traité par chirurgie et chimiothérapie, puis par un essai de Tarceva, un médicament ciblant l’EGFR. Mais, en 2016, on lui a diagnostiqué un nouveau cancer primaire. Un premier traitement par chimiothérapie n’ayant pas éliminé le cancer, elle a reçu une radiothérapie à haute dose en avril 2017, suivie d’Opdivo toutes les deux semaines. Le cancer de White a disparu.
Le médicament provoque un peu de fatigue ainsi qu’une sécheresse des yeux et de la bouche, mais ces effets secondaires « ne sont rien comparés à la chimio », déclare White, 58 ans, cadre dans l’assurance maladie, qui est retournée au travail à temps plein. Elle a hâte de discuter avec ses médecins de la possibilité d’arrêter tous les traitements cette année, mais elle se sent chanceuse de bien répondre à un médicament d’immunothérapie aux effets secondaires relativement mineurs. « Les progrès de la recherche, ne serait-ce qu’au cours des deux dernières années, ont été incroyables », dit-elle. « Je me sens très chanceuse. »
Parce que les effets secondaires des médicaments immunostimulants sont relativement bénins par rapport à ceux de la chimiothérapie, il est envisageable pour certains patients de continuer à les prendre pendant de nombreuses années pour garder leur cancer du poumon sous contrôle. Et certaines études récentes montrent un bénéfice à long terme des traitements d’immunothérapie. En février, des données ont été publiées à la suite d’un essai comparant Opdivo au médicament de chimiothérapie docetaxel chez des patients atteints de CPNPC avancé. Le taux de survie globale à trois ans était de 17 % chez les patients traités par Opdivo, contre 8 % chez ceux qui avaient reçu le docetaxel. Le taux de survie des patients pendant trois ans sans progression de leur maladie était de 10 % avec Opdivo, contre moins de 1 % pour le docetaxel, et la durée médiane de la réponse à Opdivo était d’environ deux ans – dépassant de loin la réponse au docetaxel, qui était inférieure à six mois. « Cela montre qu’un nombre substantiel de patients obtiennent des réponses très durables, à long terme », déclare Everett Vokes, M.D., chef du département de médecine de l’Université de Chicago et auteur principal de l’étude. « Parmi les patients qui ont bénéficié de (Opdivo), il était impressionnant de voir combien de temps le bénéfice a duré. »
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